Madrid – Bei 160 Patienten mit chemorefraktärem metastasiertem Kolorektalkarzinom verbesserte die Kombination des KRAS-G12C-Inhibitors Sotorasib und des EGFR-Inhibitors Panitumumab das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardbehandlung signifikant. Dies zeigte die randomisierte offene Phase-3-Studie CodeBreaK 300. Dr. Filippo Pietrantonio hat die Ergebnisse am 22. Oktober 2023 beim ESMO-Kongress 2023 in Madrid präsentiert [1]. Die Studienergebnisse erschienen parallel im New England Journal of Medicine[2].
Dr. Filippo Pietrantonio
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten verbesserten Sotorasib (960 mg/Tag) plus Panitumumab das progressionsfreie Überleben (PFS) von 2,2 Monaten unter Vergleichstherapie auf 5,6 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,49, p=0,006). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch nicht reif.
Aufgrund dieser Daten sollten beim metastasierten Kolorektalkarzinom, wie auch schon in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), 960 mg/Tag Sotorasib eingesetzt werden.
Die Schlussfolgerung von Pietrantonio lautete: „Sotorasib 960 mg/Tag plus Panitumumab ist eine potenzielle neue Standardtherapie für Patienten mit chemorefraktärem KRAS-G12C-mutierten metastasierten Kolorektalkarzinom.“
Vergleich mit Trifluridin-Tipracil plus Bevacizumab gewünscht
Nach Aussage von Diskutantin Prof. Dr. Miriam Koopman, Universität Utrecht, lieferte die Studie zwar vielversprechende Ergebnisse mit einem signifikanten PFS-Vorteil bei den stark vorbehandelten Patienten, aber „eine Verbesserung des PFS allein reicht bei Spätmetastasen nicht aus. Wir brauchen Daten zum Gesamtüberleben.“
Die recht geringe Anzahl von Patienten in den Studienarmen mit jeweils knapp über 50 Teilnehmern könnte nach Ansicht von Koopman den Phase-3-Charakter der Studie in Frage stellen. Allerdings liegt der Anteil der Patienten mit einer solchen Mutation insgesamt bei etwa 3% – es handelt sich also um eine kleine Subgruppe im Bereich der Kolorektalkarzinome.
Das im Kontrollarm mit Trifluridin-Tipracil oder Regorafenib erzielte PFS von 2,2 Monaten ist nach Aussage von Koopman jedoch mit Ergebnissen anderer Phase-3-Studien vergleichbar und stützt damit die Ergebnisse der CodeBreak-300-Studie. Aber: „Trifluridin-Tipracil plus Bevacizumab ist der derzeitige Standard in späten Therapielinien, deshalb brauchen wir einen Vergleich von Sotorasib plus Panitumumab versus Trifluridin-Tipracil plus Bevacizumab bei Patienten mit KRAS-G12C-mutierten Tumoren.“
KRAS-G12-C-Mutation und -Inhibitoren
Die onkogene KRAS-G12C-Mutation tritt bei etwa 3% der Patienten mit Kolorektalkarzinom auf und kann mit einer schlechten Prognose assoziiert sein.
Sotorasib ist eine selektiver und irreversibler Hemmer des KRAS-G12-Proteins. KRAS-G12C-Inhibitoren in Monotherapie wie Sotorasib oder Adagrasib bessern die Therapieergebnisse bei Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem NSCLC. Sotorasib ist als Lumykras® für die Behandlung von vorbehandelten Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation zugelassen. Bei Patienten mit KRAS-G12-C-mutiertem Kolorektalkarzinom war die Monotherapie jedoch begrenzt aktiv.
Mit der dualen KRAS-G12C- und EGFR-Hemmung konnte jedoch ein Effekt erzielt werden: In der Phase-Ib-Studie CodeBreaK 101 führte die Kombination von Sotorasib und Panitumumab bei Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom zu einem Gesamtansprechen von 30%, was darauf hindeutet, dass dies eine wirksame Strategie ist.
Studie CodeBreaK 300
In die von Amgen finanzierte, randomisierte offene Phase-3-Studie CodeBreaK 300 wurden 160 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und KRAS-G12-Mutation eingeschlossen. Randomisiert erhielten sie
Sotorasib (960 mg/Tag oral) plus Panitumumab (6 mg/kg alle 2 Wochen i.v.); n=53;
Sotorasib (940 mg/Tag oral) plus Panitumumab (6 mg/kg alle 2 Wochen i.v.); n=53;
Trifluridin-Tipracil oder Regorafenib nach Wahl des Behandlers; n=54.
Die Behandlung dauerte bis zur Progression, Beginn einer anderen Therapie, Widerruf der Einwilligung oder Unverträglichkeit.
Primärer Endpunkt war das PFS, wichtige sekundäre Endpunkte waren OS und Ansprechraten. Die demografischen Parameter der 3 Gruppen waren ähnlich.
PFS verlängert, OS-Daten noch nicht reif
Nach einem medianen Follow-up von 7,8 Wochen war der primäre Endpunkt in der Intention-to-Treat-Population erreicht. Sotorasib 960 mg/Tag plus Panitumumab verlängerten das PFS von im Median 2,2 Monaten unter Vergleichstherapie auf 5,6 Monate (HR 0,49, p=006), Sotorasib 240 mg/Tag plus Panitumumab auf 3,9 Monate (HR 0,58; p=0,03). Dieser Effekt war in allen vordefinierten Subgruppen konstant.
Auf Sotorasib 960 mg/Tag plus Panitumumab sprachen 26%, auf Sotorasib 240 mg/Tag plus Panitumumab 6% und auf die Vergleichstherapie 0% der Patienten an. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren die Daten zum OS noch nicht reif.
Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥ 3 traten bei 35,8%, 30,2% bzw. 43,1% der Patienten in der Sotorasib-960-mg-Gruppe, der Sotorasib-240-mg-Gruppe und der Vergleichsgruppe auf. Hautausschlag und akneiforme Dermatitis waren mit Sotorasib/Panitumumab am häufigsten, in der Vergleichsgruppe waren es Neutropenie und Übelkeit.
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Credits:
Photographer: © Stockbakery
Lead image: Dreamstime.com
Medscape © 2023
Diesen Artikel so zitieren: Neue Kombi-Therapie bei Darmkrebs-Metastasen? Sotorasib plus Panitumumab beim KRAS-G12C-mutierten Kolorektalkarzinom besser - Medscape - 2. Nov 2023.
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