Boston – Die tägliche Gabe des selektiven Aldosteron-Synthase-Hemmer Lorundrostat (Mineralys Therapeutics) senkte den Blutdruck bei Erwachsenen mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck in einer randomisierten, kontrollierten Phase-2-Studie sicher und signifikant. Das hat die Target-HTN-Studie ergeben. Ihre Resultate wurden online im Journal of the American Medical Association (JAMA) veröffentlicht, zeitgleich zur Präsentation auf den Hypertension 2023 Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) [1,2].
8 Wochen nach Beginn der Lorundrostat-Therapie (50 mg oder 100 mg einmal täglich) als Ergänzung zur Basistherapie senkte das Arzneimittel den systolischen Blutdruck bei automatischer In-Office-Messung signifikant stärker als Placebo (-9,6 mmHg mit 50 mg; -7,8 mmHg mit 100 mg). Die größten Effekte wurden bei Erwachsenen mit Übergewicht beobachtet. In-Office-Messungen finden in der Arztpraxis oder im Krankenhaus statt, also im ärztlichen Sprechzimmer, daher der Name.
„Wir brauchen neue Medikamente für therapieresistenten Bluthochdruck“, sagte der Studienleiter Dr. Steven Nissen, Chief Academic Officer am Heart Vascular & Thoracic Institute der Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, gegenüber Medscape. Lorundrostat stelle eine neue Klasse von Blutdrucksenkern dar, die sicher zu sein scheine und bei der man sehr starke Blutdruck senkende Effekte beobachte.
Effekt von Aldosteron „völlig unterschätzt“
„Der Beitrag von Aldosteron zu unkontrolliertem Bluthochdruck wird völlig unterschätzt“, sagte der Erstautor und Studienleiter Dr. Luke Laffin, ebenfalls von der Cleveland Clinic, im Gespräch mit Medscape. Die übermäßige Produktion von Aldosteron trage zu einem unkontrollierten Blutdruck bei Patienten mit Adipositas und anderen damit verbundenen Krankheiten bei – wie obstruktiver Schlafapnoe und metabolischem Syndrom.
Aldosteron-Synthase-Hemmer sind eine neue Klasse von blutdrucksenkenden Medikamenten, welche die Aldosteron-Synthese im Körper drosseln. Neben Lorundrostat befindet sich Baxdrostat (CinCor Pharma/AstraZeneca) in der klinischen Entwicklung.
Target-HTN-Studie mit 200 Teilnehmern
An der randomisierten, placebokontrollierten Target-HTN-Studie nahmen 200 Erwachsene (Durchschnittsalter 66 Jahre; 60 Prozent Frauen) mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck teil, die 2 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente einnahmen. 42% der Probanden bekamen 3 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente verordnet, 48% waren übergewichtig und 40% hatten Diabetes.
Die Studienpopulation wurde in 2 Kohorten eingeteilt:
Kohorte 1 mit 163 Erwachsenen mit unterdrückter Plasma-Renin-Aktivität (PRA) bei Studienbeginn (PRA ≤ 1,0 ng/ml/h) und erhöhtem Plasma-Aldosteron (≥ 1,0 ng/dl),
Kohorte 2 mit 37 Erwachsenen mit PRA > 1,0 ng/ml/h.
In der 1. Kohorte wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einem Placebo oder einer von 5 Lorundrostat-Dosen zugewiesen (12,5 mg, 50 mg oder 100 mg 1-mal täglich oder 12,5 mg oder 25 mg 2-mal täglich).
In der 2. Kohorte bekamen die Teilnehmer randomisiert (1 zu 6) Placebo oder Lorundrostat 100 mg 1-mal täglich. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des automatisiert gemessenen systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis Woche 8.
Signifikanter Effekt der Pharmakotherapie
Bei Teilnehmern mit unterdrückter PRA wurden nach 8-wöchiger Behandlung bei In-Office-Messungen Veränderungen des systolischen Blutdrucks von -14,1, -13,2 bzw. -6,9 mmHg mit 100 mg, 50 mg beziehungsweise 12,5 mg Lorundrostat (1-mal täglich) beobachtet, verglichen mit einer Veränderung von -4,1 mmHg unter Placebo. Die Senkung des systolischen Blutdrucks bei Personen, die 2-mal täglich 25 mg bzw. 12,5 mg Lorundrostat erhielten, betrug -10,1 bzw. -13,8 mmHg.
Bei Teilnehmern ohne unterdrückte PRA senkte Lorundrostat 100 mg 1-mal täglich den systolischen Blutdruck um 11,4 mmHg, ähnlich wie bei Teilnehmern mit unterdrückter PRA, welche die gleiche Dosis erhielten.
Eine vordefinierte Subgruppenanalyse zeigte, dass Personen mit Übergewicht eine stärkere Blutdrucksenkung als Reaktion auf Lorundrostat zeigten.
Es traten keine Fälle von Cortisol-Insuffizienz auf. Bei 6 Teilnehmern kam es zu einem Anstieg des Serumkaliums über 6,0 mEq/l (6,0 mmol/l), der sich mit einer Dosisreduktion oder einem Absetzen des Medikaments korrigieren ließ.
Der Anstieg des Serumkaliums sei „zu erwarten und beherrschbar“, sagte Laffin gegenüber Medscape. „Jedes Mal, wenn man die Aldosteron-Produktion unterbricht, muss man mit einem Anstieg des Serumkaliums rechnen, aber das ist sehr überschaubar und nicht besorgniserregend.“
Derzeit läuft eine Phase-2-Studie mit 300 Erwachsenen mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck. In der Studie wird die blutdrucksenkende Wirkung von Lorundrostat untersucht, das vor dem Hintergrund eines standardisierten blutdrucksenkenden Medikamentenschemas verabreicht wird. Eine größere Phase-3-Studie soll noch vor Ende des Jahres beginnen.
Eine neue Ära für Therapien, die auf Aldosteron abzielen
Der Autor eines Leitartikels in JAMA stellt fest, dass mehr als 70 Jahre nach der 1. Isolierung von Aldosteron, damals noch Elektrocortin genannt, „eine neue Ära für Therapien, die auf Aldosteron abzielen, angebrochen ist“, so Dr. Bryan Williams vom University College London [3].
Es gebe ein echtes Potenzial für eine gezieltere Behandlung von Patienten, bei denen bekannt sei, dass ein Aldosteron-Überschuss zur Hypertonie beitrage, insbesondere bei Patienten mit schwer kontrollierbarem Bluthochdruck, Adipositas, Herzinsuffizienz, chronischen Nierenerkrankungen und den vielen Patienten mit noch nicht diagnostiziertem primärem Aldosteronismus, sagte Williams.
Der Beitrag wurde von Michael van den Heuvel aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
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Credits:
Photographer: © Katarzyna Bialasiewicz
Lead image: Dreamstime.com
Medscape © 2023
Diesen Artikel so zitieren: „Neue Ära der Bluthochdruck-Therapie“ über Aldosteron – Studie liefert vielversprechende Ergebnisse - Medscape - 25. Sep 2023.
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