Schon wenig Alkohol erhöht Tumorrisiko; Fortschritte beim Melanom und ALL; mehr Thrombosen nach COVID-19 bei Krebs

Im Onko-Blog dieser Woche berichten wir unter anderem über das Melanom – hier erwies sich zu Zugabe von Ipilimumab zum PD1-Blocker Nivolumab bei Resistenz gegen PD1-Blocker als wirksamer als die alleinige Ipilimumab-Gabe. Bei BRAF-mutierten Hirnmetastasen ist das Ansprechen von Melanompatienten auf Immuntherapien schlecht. Gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen der 3. Generation hatten bei ALL-Patienten eine vielversprechende Wirkung. COVID-19-Patienten, die zuvor mit Krebsmedikamenten behandelt worden waren, zeigen ein höheres Thromboserisiko. Und zum Schluss noch eine weitere Studie zur Assoziation von Alkohol und Krebsrisiko, diesmal bei menopausalen Frauen.  

• PD1-refraktäres Melanom: Ipilimumab plus PD1-Blocker verbessert progressionsfreies Überleben

• Melanom: BRAF-Status als Marker für Therapie und Outcome bei Hirnmetastasen 

• ALL: Neue therapeutische Perspektive durch CAR-T-Zellen der 3. Generation

• Immuntherapie: Erhöhtes Thromboserisiko nach COVID-19 

• Krebsrisiko: Interaktionen von Alkoholkonsum mit Rauchen, BMI und menopausaler Hormontherapie?

PD1-refraktäres Melanom: Ipilimumab plus PD1-Blocker verbessert progressionsfreies Überleben

Eine Resistenz gegen PD1-Blocker kann bei Patienten mit metastasiertem Melanom durch Kombination mit dem CTLA-4-Blocker Ipilimumab durchbrochen werden. Dies ergab eine randomisierte Phase-2-Studie, die in  Nature Medicine  publiziert worden ist. 

Zum Hintergrund: Derzeit werden Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Melanom in der 1. Therapielinie meist mit PD-1-Inhibitoren behandelt. Allerdings sind mehr als 50% der Melanome dagegen resistent. Bislang war unklar, ob in diesem Fall Patienten mit einem CTL4-Inhibitor allein oder zusätzlich zum PD1-Blocker weiter behandelt werden sollten.

In der Studie erhielten 91 Melanom-Patienten, die auf einen PD1-Blocker nicht angesprochen hatten, randomisiert Ipilimumab plus Nivolumab (n=68) oder Ipilimumab allein (n=23).

Die Kombinationstherapie verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab signifikant (Hazard Ratio 0,63, p=0,04). Die objektive Ansprechrate mit der Kombination betrug 28%, mit der Monotherapie 9% (p 0,05). 

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 57% unter der Kombitherapie und bei 35% unter Monotherapie auf, was mit dem bekannten Toxizitätsprofil der Substanzen übereinstimmt.

„Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollte die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab als bevorzugte Therapie gegenüber Ipilimumab allein zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom angesehen werden, die nicht auf PD-1-Antikörper ansprechen. Patienten und Ärzte sollten die entsprechende Zunahme der Toxizität berücksichtigen“, so die Schlussfolgerung der Autoren.

Melanom: BRAF-Status als Marker für Therapie und Outcome bei Hirnmetastasen

BRAF-V600-mutierte Hirnmetastasen von Melanom-Patienten sprechen weniger gut auf eine Immuntherapie an; Erkrankte haben eine schlechtere Prognose als bei Hirnmetastasen vom BRAF-Wildtyp. Diese Ergebnisse einer Analyse resezierter zerebraler Metastasen von Melanom-Patienten, die eine US-amerikanische Arbeitsgruppe in  JAMA Network Open  publiziert hat, legen nahe, dass der BRAF-Status der Hirnmetastasen ein wichtiger Biomarker für die Auswahl der systemischen Therapie ist. 

Forscher haben von 94 Melanom-Patienten des National Comprehensive Cancer Network Cancer Center in San Francisco resezierte Hirnmetastasen analysiert. Der molekulare Status wurde mit dem klinischen Ergebnis verglichen. 

Patienten mit BRAF-mutierten Metastasen zeigten mit 3,6 Monaten bzw. 9,8 Monaten ein schlechteres intrakranielles PFS bzw. OS als Patienten mit BRAF-Wildtyp (11 bzw. 23,2 Monate). Bei BRAF-Wildtyp-Metastasen war das Ansprechen auf eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren besser als bei BRAF-Mutation.

ALL: Neue therapeutische Perspektive durch CAR-T-Zellen der 3. Generation

CAR-T-Zellen der 3. Generation (HD-CAR-1) führten bei 8 von 13 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die auf eine Standardtherapie nicht angesprochen oder die ein Rezidiv erlitten haben, zu einer kompletten Remission. Aufgrund der vielversprechenden Wirkung und der geringen Toxizität eröffneten sich hiermit neue therapeutische Perspektiven, so die Schlussfolgerung der Arbeitsgruppe im  Journal of Hematology & Oncology .

CAR-T-Zellen der 3. Generation enthalten 2 sogenannte kostimulatorische Domänen innerhalb ihres CAR-Konstrukts, die in CAR T-Zellen der 2. Generation nur einmal vorhanden sind. Ergebnisse präklinischer und klinischer Studien hatten zuvor bereits Hinweise geliefert, dass diese neuen CAR-T-Zellen klinisch effizienter und langlebiger sind. 

In der Phase-1/2-Studie erhielten 13 Studienteilnehmer steigende Dosen der gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen. 90 Tage nach der Behandlung war bei 10 Patienten ein Ansprechen festzustellen. 8 Patienten erreichten eine komplette Remission, bei 5 Patienten war zudem die minimale Resterkrankung (MRD) nicht mehr nachweisbar. Nach 1 Jahr Beobachtung war mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer am Leben; 38% hatten ohne Progression überlebt. 

Bei keinem Patienten kam es zum Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitäts-Syndrom oder zum höhergradigen Zytokinfreisetzungs-Syndrom.

Immuntherapie: Erhöhtes Thromboserisiko nach COVID-19 

Eine systemische Krebsbehandlung innerhalb von 3 Monaten vor einer SARS-CoV2-Infektion erhöht das Risiko für eine Thromboembolie um 33% im Vergleich zu Krebspatienten, die nicht therapiert worden sind. Wie eine US-amerikanische Arbeitsgruppe in  JAMA Oncology  berichtet, war insbesondere die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren mit einem signifikant höheren Thromboembolie-Risiko bei COVID-19 verbunden. 

In der registerbasierten retrospektiven Kohortenstudie waren Daten von 4.988 hospitalisierten Krebspatienten analysiert worden, die an COVID-19 erkrankt waren und von denen 2.608 eine oder mehrere systemische Therapien erhalten hatten. Im Vergleich zu keiner Therapie war die Inzidenz einer Thromboembolie bei endokriner Therapie um 7%, bei Therapie mit VEGF- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren um 10%, mit Immunmodulatoren um 8%, mit Immuncheckpoint-Inhibitoren um 12% und Chemotherapie um 10% höher.

Daneben gab es auch Zusammenhänge des Risikos mit Thromboembolie in der Anamnese und mit fortgeschrittener Erkrankung. 

„Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung und möglicherweise einer personalisierten Thromboseprophylaxe, um Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit COVID-19-bedingten Thromboembolien bei Krebspatienten zu verhindern“, so die Schlussfolgerung der Autoren.

Krebsrisiko: Interaktionen von Alkoholkonsum mit Rauchen, BMI und menopausaler Hormontherapie?

Alkoholkonsum, selbst im moderaten Bereich, erhöht bei postmenopausalen Frauen das Risiko für Krebserkrankungen im Atemwegs- und Gastrointestinaltrakt, von Brust-, Darm- und Pankreaskrebs. Das Risiko für Schilddrüsenkrebs, Non-Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom und Nierenzellkarzinom wird eher verringert. So die Ergebnisse einer Analyse von Daten aus der prospektiven UK Million Women Study, die in  BMC Cancer  erschienen ist. 

In der prospektiven UK Million Women Study wurden die Daten von 795.121 postmenopausale Frauen ohne vorherige Krebserkrankung analysiert, die mit einem Fragebogen ihren Alkoholkonsum im Jahr 1998 erfasst hatten. Innerhalb der nächsten 17 Jahre Nachbeobachtungszeit erkrankten 140.203 Frauen an Krebs. 

Es zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Risiko für Plattenepithelkarzinome der Speiseröhre, von Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf (RR pro 1 Getränk/Tag=1,38). Zudem ergaben sich positive Assoziationen mit Brust-, Darm- und Pankreaskrebs (RRs pro 1 Getränk/Tag=1,12, 1,10 bzw. 1,08). 

Eine negative Assoziation ergab sich zwischen Alkoholkonsum und Schilddrüsenkrebs (RRs pro 1 Getränk/Tag=0,79), Non-Hodgkin-Lymphom, (0,91), Nierenzellkarzinom (0,88) und multiplem Myelom (0,90).

Eine menopausale Hormontherapie und der BMI hatten keinen Einfluss auf die Alkohol-assoziierten Risiken. Aktuelles Rauchen erhöhte dagegen das alkoholassoziierte Risiko für Krebserkrankungen der oberen Atemwege und im Gastrointestinaltrakt. 

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Diesen Artikel so zitieren: Schon wenig Alkohol erhöht Tumorrisiko; Fortschritte beim Melanom und ALL; mehr Thrombosen nach COVID-19 bei Krebs - Medscape - 22. Aug 2023.