Fortschritte im Kampf gegen die Endometriose: Bakterien als Auslöser – oder eine Darmdysbiose?

1927 veröffentlichte der amerikanische Gynäkologe Dr. John Sampson seine Theorie zur Entstehung der Endometriose. Er postulierte einen während der Menstruation wirkenden retrograden Fluss von Gebärmutterschleimhautresten durch die Eileiter in die Bauchhöhle. Sampsons Idee ist bis heute das wichtigste Paradigma, das auch in neueren Artikeln zu diesem Thema erwähnt wird. Aber diese Vorstellung hat einen Haken: Obwohl die Theorie erklären kann, wie Endometriumgewebe aus der Gebärmutter austritt, zeigte eine Studie von 1984, dass dieses Phänomen bei 90% der Frauen auftritt. Aber warum leiden dann nur 10% der Frauen an Endometriose?

Die Endometriose ist eine Erkrankung, bei der sich Gewebe der Gebärmutterschleimhaut, das die Gebärmutter auskleidet, außerhalb der Gebärmutter findet. Die Erkrankung kann schmerzhaft und regelrecht zerstörerisch wirken. Bis zu 30% der Frauen im gebärfähigen Alter, die unter einer Endometriose leiden, sind deshalb unfruchtbar.

Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch oberflächliche schwarz-braune, rote, bläschenförmige Läsionen, peritoneale Taschen, Zysten in den Eierstöcken und tiefer liegende Herde, die mit Narbenbildung und Verwachsungen einhergehen und vor allem im Becken, manchmal aber auch außerhalb des Beckens auftreten. Die Diagnose des Syndroms kann schwierig sein und erfordert zur endgültigen Klärung die Laparoskopie.

Ursachen für Entstehung der Endometriose noch unklar

Neben John Sampson haben sich auch andere Wissenschaftler im letzten Jahrhundert bemüht, die Ursache(n) der Endometriose zu bestimmen. Hormone spielen bei der Entstehung eindeutig eine Rolle, und Frauen mit Endometriose haben nicht nur ein erhöhtes Risiko für das klarzellige und für das endometrioide Ovarialkarzinom, sondern auch für Autoimmunerkrankungen. Auch eine Immunschwäche könnte eine Rolle spielen, wenn das Immunsystem nicht in der Lage ist, das Endometriumgewebe außerhalb der Gebärmutter zu finden und zu entfernen.

Eine Klasse von Chemikalien, die als endokrin schädigende Substanzen (endokrine Disruptoren) bekannt sind, wurde mit der Endometriose in Verbindung gebracht, allerdings nicht eindeutig. Zwillingsstudien haben gezeigt, dass offenbar bis zu 50% der Fälle anlagebedingt sind. Bei Mäusen mit chirurgisch induzierter Endometriose wurde ein höheres Verhältnis von schädlichen zu nützlichen Darmbakterien festgestellt.

Mehrere aktuelle Studien werfen ein neues Licht auf dieses alte Rätsel und wirken sich womöglich auch auf die Behandlung dieser Erkrankung aus.

Die vielleicht überraschendste Studie wurde Anfang dieses Monats in Science Translational Medicine veröffentlicht: Ein japanisches Forschungsteam berichtete, dass eine invasive Infektion mit Bakterien der Gattung Fusobacterium zumindest in einigen Fällen eine Endometriose auslösen kann ^[1].

Ist Fusobacterium der neue Helicobacter pylori?

Die Ergebnisse des Teams von der Universität Nagoya weisen nun erstmals darauf hin, dass nicht nur eine einzige Bakterienart eine Endometriose verursachen kann, sondern auch dass eine Antibiotikabehandlung das Fortschreiten der Krankheit verhindern kann.

Anhand von endometrialem Gewebe von 79 Frauen, die sich wegen einer Endometriose einer Hysterektomie unterzogen hatten, und von 76 Frauen, bei denen die Operation aus anderen Gründen durchgeführt wurde (z.B. wegen eines Zervixkarzinoms), führten die Forschenden eine Genexpressionsanalyse durch, um Unterschiede zwischen den beiden Stichproben zu identifizieren.

Sie entdeckten eine interessante Abfolge von Ereignissen in den Zellen: Makrophagen, die in den Endometrioseläsionen gefunden wurden, schütteten das Zytokin TGF-β aus (Transforming Growth Factor beta). TGF-β wiederum stimulierte stark die Expression eines Gens namens TAGLN in Fibroblasten von Frauen mit Endometriose, jedoch nicht bei Frauen ohne Endometriose.

Die Aktivierung von TAGLN verwandelte diese zuvor inaktiven Zellen in aktive Myofibroblasten, was zu einer erhöhten Proliferation, Mobilität und Anhaftung an Zellen des Mesothels führt, das als einlagige Zellschicht die Körperhöhlen und inneren Organe auskleidet. Kurzum, sie fanden einige Schlüsselfaktoren in einem Umfeld, das für die Entwicklung einer Endometriose sehr günstig zu sein scheint.

„Die Frage ist, warum die Makrophagen aktiviert werden“, erklärt Dr. Yutaka Kondo vom Department of Cancer Biology der Nagoya University Graduate School of Medicine und Erstautor der Studie. „Wir gehen davon aus, dass es im Endometrium immer Bakterien gibt.“

Nach Durchsicht der Daten einer bereits publizierten Studie schlossen sie mithilfe der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion einen bakteriellen Kandidaten aus: Erysipelothrix. Doch beim nächsten Versuch waren sie erfolgreich: Sie identifizierten bei 64% der Frauen mit Endometriose Fusobacterium-Arten im Endometriumgewebe, bei der Kontrollgruppe waren es nicht einmal 10%.

Um zu bestätigen, dass das Bakterium die Krankheit verursachen kann und nicht nur zufällig dabei ist, bediente sich Kondos Team eines Mausmodells für Endometriose: Dazu wurden Endometriumzellen chirurgisch aus der Gebärmutter von Mäusen entnommen und in das Bauchfell von Empfängermäusen injiziert, was zur Bildung von Endometrioseläsionen führte.

Erhielten die Mäuse weitere Endometriumgewebe-Injektionen von mit F. nucleatum infizierten Mäusen, waren die Läsionen zahlreicher als bei Mäusen, die Injektionen von nicht infiziertem Gebärmuttergewebe erhielten. Außerdem verhinderte eine Antibiotikabehandlung mit Metronidazol oder Chloramphenicol unmittelbar nach der Operation weitgehend das Fortschreiten der Endometriose, berichteten Kondo und sein Team.

Er zog einen Vergleich zwischen dem Zusammenhang zwischen Fusobacterium und Endometriose und dem zwischen Helicobacter pylori und Magengeschwüren, räumte aber ein, dass er noch nicht alle Antworten kenne.

„Wir brauchen weitere klinische Studien und müssen auch wissen, welche Art von Behandlung bei Endometriose am wirksamsten sein könnte“, sagte Kondo. Damit wies er darauf hin, dass neben Antibiotika auch andere Therapien verfolgt werden sollten, da nicht alle Proben von Frauen mit Endometriose Fusobakterien enthielten. „Möglicherweise spielen noch andere Mechanismen eine Rolle.“

Mikrobiom des Darms nicht abschreiben

Prof. Dr. Ramakrishna Kommagani, Pathologe und Immunologe am Baylor College of Medicine in Houston, stimmte zu: „Die Endometriose ist eine komplexe Erkrankung, die von vielen Faktoren beeinflusst zu werden scheint, darunter genetische, epigenetische und Umweltfaktoren.“ In einer früheren Arbeit hatten er und sein Team gezeigt, dass Breitbandantibiotika das Fortschreiten der Krankheit bei Mäusen in einem ähnlichen Mausmodell wie dem von Kondos Gruppe verringern können.

Ein wesentlicher Unterschied zwischen seiner Arbeit und der von Kondo besteht darin, dass er sich auf das Darmmikrobiom konzentriert, während das japanische Team die Bakterien in der Vagina und der Gebärmutterschleimhaut untersucht hat. Kommagani glaubt jedoch, dass beide eine Rolle spielen könnten: „Vielleicht hat das vaginale Mikrobiom einen direkten Einfluss auf die Krankheit, ähnlich wie wir es für den Darm zeigen konnten.“

Die Frage, warum manche Frauen an Endometriose erkranken, könnte zumindest teilweise mit dem Gleichgewicht zwischen nützlichen und schädlichen Bakterien im Darm zu tun haben und weniger mit einer einzelnen Mikrobenfamilie wie Fusobacterium.

Kommaganis Gruppe hat kürzlich die früheren Arbeiten erweitert und ein Mausmodell entwickelt, bei dem Endometriose bei Mäusen ausgelöst wird, die eine Antibiose erhalten hatten, um ihr Darmmikrobiom zu dezimieren ^[2]: Die Tiere entwickelten weniger der Endometriose-typischen Läsionen als nicht antibiotisch behandelte Tiere, bevor bei allen Mäusen auf durch die Forschenden eine Endometriose ausgelöst wurde. Ein möglicher Grund dafür ist, dass sie keine Bakterien in ihrem Darm hatten, welche die für die Entwicklung einer Endometriose notwendige Entzündungsreaktion auslösen.

Nach oraler Fütterung mit Kot von Mäusen ohne Endometriose entwickelten die Nager ohne Mikrobiom jedoch die für die Endometriose typischen Läsionen, was darauf hindeutet, dass die veränderte Darmflora von Mäusen mit Endometriose die Erkrankung zu begünstigen scheint. Bei Mäusen, die mit dem Kot von Mäusen ohne Endometriose gefüttert wurden und deren Mikrobiom dezimiert worden war, traten die typischen Läsionen nicht auf.

Fördert Chinasäure die Krankheitsentstehung?

Kommaganis Team verglich daraufhin Metaboliten von Bakterien im Stuhl von Mäusen mit und ohne Endometriose und untersuchte die In-vitro-Wirkung dieser Metaboliten auf Zellen aus menschlichen Endometrioseläsionen. Einer dieser Metaboliten war die Chinasäure, welche die Proliferation menschlicher Endometrioseepithelzellen erhöhte.

„Andere Metaboliten wie etwa kurzkettige Fettsäuren aus Ballaststoffen haben positive Effekte und hemmen die Krankheit“, sagt Kommagani. „Aber vielleicht kann ein Aminosäurederivat wie die Chinasäure die Krankheit fördern, und das ist auf eine Darmdysbiose zurückzuführen.“

Diese Aussage deutet auf einige der möglichen Therapieansätze für Endometriose hin, wie etwa eine ballaststoffreiche Ernährung zur Förderung einer gesunden Darmflora oder vielleicht Antibiotika zur Abtötung schädlicher Keime. Doch wie auch bei anderen Erkrankungen mit Dysbiose, wie z.B. entzündlichen Darmerkrankungen, gleicht der Einsatz von Antibiotika einem Drahtseilakt: Zwar können Antibiotika schädliche Bakterien beseitigen, doch kann sich ihr Einsatz auch negativ auf die erwünschten Bakterien auswirken.

Hinweise in Genvarianten

Prof. Dr. Krina Zondervan, Leiterin der Abteilung für Reproduktions- und Genomepidemiologie an der Universität in Oxford, UK, konzentriert sich auf genomische, molekulare und epidemiologische Ansätze zum Verständnis der Endometriose.

In ihrer jüngsten Arbeit, die in Nature Genetics veröffentlicht wurde, führten Zondervan und ihr Team eine Metaanalyse von 29 genomweiten Assoziationsstudien an über 200.000 Endometriosefällen aus Europa, Australien, den USA und Japan durch ^[3]. Sie identifizierten 42 Gen-Regionen, die mit Endometriose in Verbindung stehen, und damit beinahe 4-mal so viele wie bisher identifiziert.

„Es ist eine Sache, Risikovarianten zu identifizieren. Eine ganz andere Frage ist es, was diese Varianten in der Biologie bewirken“, sagt Zondervan. Als Nächstes untersuchte das Team aus Oxford, wie sich die identifizierten genetischen Varianten auf die Genexpression und die produzierten Proteine auswirken, wobei es sich auf zuvor gesammelte Daten zur Genexpression aus Proben von menschlichem Blut sowie Endometrium- und Uterusgewebe stützte.

Dabei fanden sie heraus, dass viele der Gene, die mit einem erhöhten Endometrioserisiko in Verbindung gebracht werden, die Erbinformation für Proteine enthalten, die Sexualhormone, die Entwicklung der Gebärmutter, die Umwandlung gesunder Zellen in Krebsgewebe, entzündliche Adhäsionsmoleküle und angiogenetische Faktoren beeinflussen. Dies alles erkläre, wie einige wenige Endometriumzellen, die sich ihren Weg ins Becken bahnen, an Eierstöcken, Bändern und Bauchfelloberflächen anhaften, sich vermehren und eine Blutversorgung aufbauen können, die ihr Überleben sichert, so Zondervan.

„Wir konnten eine ganze Reihe von Dingen identifizieren, die wahrscheinlich die Krankheit verursachen“, sagte sie. Und diese Erkenntnis führte zu ihrer nächsten Frage: „Gibt es bestimmte Gene oder Genbereiche, die mit Medikamenten angegangen werden können?“

Die überraschende Antwort war, dass einige der Gene, die mit Endometriose in Verbindung gebracht werden, tatsächlich Gemeinsamkeiten mit klinischen Syndromen zeigen, die häufig bei Frauen mit Endometriose auftreten. Viele dieser Syndrome sind chronische Schmerzzustände wie Migräne, Kopfschmerzen und Rückenschmerzen, aber auch entzündliche Erkrankungen wie Asthma und Osteoarthritis. „Ein Großteil der Varianz, die wir bei der Endometriose beobachten, findet sich auch bei Kreuzschmerzen und Migräne, und das hat eindeutig etwas mit der Schmerzwahrnehmung und den Schmerzmechanismen zu tun.“

Ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Nervenbahnen und der Endometriose wurde bereits früher vermutet, da Forschende herausgefunden haben, dass endometroide Läsionen ihre eigene Nervenversorgung entwickeln können, wodurch eine direkte Interaktion zwischen den Läsionen und dem Gehirn entsteht. Manche Ärzte haben multimodale Behandlungsstrategien eingeführt und Physiotherapie, Psychotherapie, Ernährungsberatung sowie Schmerzspezialisten vor und nach der chirurgischen Entfernung der Läsionen in die Therapie einbezogen, um das allgemeine Outcome der Behandlung zu verbessern.

Zondervans Team ist jedoch das erste, das einen wichtigen Hinweis darauf gefunden hat, wie dies geschieht.

Heterogenität der Erkrankung als Herausforderung

Die Ergebnisse der Studie liefern auch Hinweise darauf, auf welche Gene und Proteine sie sich konzentrieren sollten, um Angriffspunkte für Medikamente zu finden. Insbesondere die genetischen Wege, die Endometriose und verschiedene Schmerzzustände gemeinsam haben, könnten es ermöglichen, Medikamente, die für andere Krankheiten entwickelt wurden, für die Behandlung einer Endometriose umzuwidmen, sagt Zondervan.

Eine weitere wichtige Schlussfolgerung von Zondervan, die von Kondo und Kommagani aufgegriffen wurde, ist, dass die Endometriose keine einheitliche Krankheit ist. Vielmehr scheint sie in Bezug auf die Heterogenität ihres Auftretens und die verschiedenen Subtypen der Erkrankung dem Krebs zu ähneln. Die Oxford-Studie bestätigte diese Annahme, indem sie bestimmte Gene identifizierte, die eng mit zystischen Läsionen in den Eierstöcken assoziiert sind, aber keine genetische Verbindung zu anderen Arten von Läsionen im Becken zeigten, die lange als Teil des Endometriose-Krankheitsspektrums angesehen wurden.

Zondervan stimmt zu, dass die mögliche Verbindung zwischen Fusobakterien ein faszinierender Forschungspunkt ist, da Entzündungen bei der Pathogenese der Endometriose eine entscheidende Rolle spielen. „Ich selbst fände es wirklich faszinierend zu sehen, wie die Genetik damit zusammenhängt“, fügt sie hinzu.

Vereinfachte Diagnose wird dringend benötigt, um Forschung voranzutreiben

Das größte Problem bei Studien zu den Mechanismen der Endometriose bei Frauen besteht darin, dass es sich um Korrelationsstudien handelt: Zu einem bestimmten Zeitpunkt werden Gewebeproben von Frauen mit und ohne Endometriose entnommen, oft durch einen invasiven Eingriff wie eine Bauchspiegelung oder eine Biopsie. Wenn ein Faktor identifiziert wird, der bei Frauen mit Endometriose häufiger vorkommt – ein bestimmtes Bakterium oder eine Umweltexposition –, ist es schwierig, eine Kausalität nachzuweisen. Gegenwärtig sind Tiermodelle für Endometriose, wie sie von den Teams um Kondo und Kommagani verwendet werden, das beste Instrument, um einen Kausalzusammenhang aufzuzeigen.

Bessere Diagnosewerkzeuge könnten dieses Problem lösen. Das ultimative Ziel ist ein nicht-invasiver Endometriosetest, der es Ärztinnen und Ärzten ermöglicht, Frauen über einen längeren Zeitraum zu beobachten und das Fortschreiten oder die Rückbildung der Krankheit ohne schmerzhafte Eingriffe zu überwachen. Ein solches diagnostisches Instrument würde rigorose Längsschnittstudien zur Bewertung der Krankheitsmechanismen sowie die Überwachung der Ergebnisse aus klinischen Studien zu neuen Behandlungsmethoden erleichtern.

Könnten Stuhlproben die Lösung sein?

Das japanische Team fand heraus, dass Frauen mit Fusobakterien im Endometriumgewebe auch Fusobakterien in Vaginalproben aufwiesen, die zum Zeitpunkt ihrer Hysterektomie entnommen wurden – und Stuhlproben können Veränderungen im Darmmikrobiom aufzeigen. „Vaginalabstriche oder Stuhltests sind wahrscheinlich die besten und einfachsten nicht invasiven Methoden zur Früherkennung“, sagte Kommagani.

DNA-Speicheltests seien noch einfacher zu erhalten. Polygene Risikoscores könnten entwickelt werden, um das individuelle Erkrankungsrisiko anhand der Anzahl der Varianten abzuschätzen, aber Zondervan gab zu bedenken, dass noch nicht alle für die Endometriose verantwortlichen Gene bekannt sind.

„Insgesamt haben wir Erklärungsansätze für etwa 5% der Variabilität der Krankheit – das ist immer noch nicht viel“, sagt sie.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

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Medscape Nachrichten © 2023 

Diesen Artikel so zitieren: Fortschritte im Kampf gegen die Endometriose: Bakterien als Auslöser – oder eine Darmdysbiose? - Medscape - 17. Jul 2023.