Erfolg bei schwerem Morbus Crohn: Positive Endoskopie-Befunde unter Januskinase-Inhibitor Upadacitinib

Kopenhagen – Der orale, selektive, reversible Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib (Rinvoq®, AbbVie) führt bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn nach 12 Wochen und nach 1 Jahr im Vergleich zu einem Placebo zu einem besseren endoskopischen Outcome. Die Ergebnisse dieser Subanalyse stammen aus 2 Phase-3-Einstiegsstudien (U-EXCEL und U-EXCEED) und einer Erhaltungsstudie (U-ENDURE) mit Upadacitinib in dieser Patientenpopulation.

„Upadacitinib zeigt im Vergleich zu Placebo signifikante Unterschiede im endoskopischen Ansprechen und bei der Remission ... in einer schwer zu behandelnden Population, in der die meisten Personen keine ATMP erhalten hatten“ (Advanced Therapy Medicinal Products, Arzneimittel für neuartige Therapien), sagte Studienleiter Dr. Brian Feagan, wissenschaftlicher Direktor des GI-Forschungsunternehmens Alimentiv im kanadischen London (Ontario) gegenüber Medscape.

„Das absolute Ausmaß des Ergebnisses hat uns überrascht. Der Behandlungseffekt war größer, als man es im Vergleich zu anderen ATMP bei der Crohn-Krankheit in einer solchen Hochrisikopopulation erwarten würde“, sagte Feagan. Er präsentierte die Forschungsergebnisse auf dem diesjährigen Kongress der European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) in Kopenhagen ^[1].

Studie mit über 1.000 Patienten

Zu Beginn der Studie hatten die Teilnehmenden durchschnittlich mindestens 4 Stuhlgänge täglich und/oder einen Bauchschmerz-Score von 2 oder mehr. Außerdem hatten sie einen SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn`s Disease) von mindestens 6, wobei eine Stenose ausgeschlossen war, oder von mindestens 4 bei einem isolierten Ileum-Befall.

In der Induktionsphase wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert: 674 Personen erhielten 12 Wochen lang 1-mal täglich 45 mg Upadacitinib und 347 ein Placebo.

Personen, bei denen sich die Häufigkeit des Stuhlgangs und/oder die täglichen Bauchschmerzen um mindestens 30% verringerten, wurden in die Erhaltungsstudie aufgenommen. Für diese Phase wurden die Teilnehmenden erneut randomisiert: 168 Patienten und Patientinnen erhielten über 52 Wochen 1-mal täglich 30 mg Upadactinib, 169 erhielten 15 mg Upadactinib und 165 ein Placebo.

In jeder Induktions- und Erhaltungskohorte hatten über 70% der Patienten eine vorangegangene Biologikatherapie nicht vertragen, wobei ein Versagen als unzureichendes Ansprechen oder als Unverträglichkeit definiert wurde. Von den Patienten, bei denen eine vorherige Biologikatherapie in der Induktionsphase versagt hatte, hatte bei 96% auch eine vorherige Behandlung mit einem Anti-Tumornekrose-Faktor (Anti-TNF)-Hemmer versagt.

Das Durchschnittsalter der Teilnehmer lag zwischen 38 und 40 Jahren, knapp etwas mehr als die Hälfte waren männlich. Bei den Patienten ohne Therapieversagen betrug die bisherige Erkrankungsdauer im Mittel 6 bis 7 Jahre. In der Gruppe mit vorherigem Therapieversagen bestand die Diagnose Morbus Crohn seit durchschnittlich bereits 9 bis 10 Jahren.

Wichtige Ergebnisse zum endoskopischen Ansprechen

Nach 12 Wochen betrug das endoskopische Ansprechen bei Patienten ohne vorheriges Therapieversagen 52% in der Behandlungsgruppe gegenüber 16% in der Placebogruppe. In der Gruppe mit vorherigem Therapieversagen wurde ein endoskopisches Ansprechen bei 36% bzw. 5% beobachtet.

Die endoskopische Remission nach 12 Wochen betrug bei Personen, bei denen zuvor kein Biologikum versagt hatte, 36% in der Behandlungsgruppe und 10% in der Placebo-Gruppe. Wenn in der Vergangenheit ein Biologikum nicht vertragen wurde, lag die Remissionsquote in der Behandlungsgruppe 20% und in der Placebo-Gruppe bei 3%.

Während der 52-wöchigen Erhaltungsstudie waren das endoskopische Ansprechen und die endoskopischen Remissionen in den Behandlungsgruppen besser als in der Placebo-Gruppe.

Die endoskopische Ansprechrate in der Gruppe ohne vorheriges Versagen eines Biologikums betrug unter 30 mg Upadacitinib 44%, unter 15 mg 40% und unter Placebo 18%. In der Gruppe mit vorherigem Versagen der Biologika lag das endoskopische Ansprechen bei 39% bei einer Dosis von 30 mg, bei 23% unter 15 mg und bei 4% in der Placebo-Gruppe.

Es gibt einen „auffallenden Unterschied in den endoskopischen Ansprechraten zwischen der Hochdosis- und der Placebogruppe“, so Feagan.

Eine endoskopische Remission wurde in der Gruppe ohne vorheriges Versagen eines Biologikums unter 30 mg Upadacitinib bei 34%, unter 15 mg bei 27% und unter Placebo bei 16% der Erkrankten beobachtet. Wenn es bereits ein Therapiversagen mit Biologika gegeben hatte, lag die endoskopische Remission bei einer Dosierung von 30 mg bei 27% und bei 16%, wenn 15 mg täglich gegeben wurden. Unter Placebo waren es noch 2%.

Die Ergebnisse zeigen „einen klaren Benefit bei einer 30-mg-Dosierung im Vergleich zu 15 mg in der Erhaltungsphase. Das gilt vor allem bei Personen, bei denen ATMP versagt hatten“, so Feagan.

Hinweise auf Sicherheit

Upadacitinib wurde in den Einstiegsstudien und der Erhaltungsstudie gut vertragen, und es waren keine neuen Sicherheitsrisiken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil des Medikaments zu beobachten, so die Forschenden.

So lag etwa während der Einstiegsstudien die Rate der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ohne vorheriges Biologikumversagen bei 60% in der 45-mg-Upadacitinib-Gruppe und bei 53% in der Placebo-Gruppe. Wenn es zu einem Biologikumversagen gekommen war, lag die Rate bei 67% bzw. 66%.

Bei den unerwünschten Ereignissen handelte es sich um „Probleme, die bereits bei anderen JAK-Inhibitoren festgestellt wurden, nämlich biochemische Anomalien mit CK-Wertanstieg und Transaminasenerhöhungen“, so Feagan.

In der Placebo-Gruppe gab es keine Fälle von Herpes zoster, während es in der 45-mg-Upadacitinib-Gruppe ohne vorheriges Versagen eines Biologikums 5 Fälle waren und in der Gruppe mit vorherigem Versagen eines Biologikums sogar 10.

„Dieser Anstieg bei der Zoster-Krankheit ist sogar bei einem Einstieg mit einer 45-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo vorhanden“, sagte Feagan.

„Ermutigende“ Ergebnisse

„Die Studie zeigt, dass Upadacitinib die endoskopischen Ergebnisse bei Morbus Crohn verbessert, und zwar unabhängig von einer vorherigen Biologikatherapie“, kommentierte Prof. Dr. Robin L. Dalal von der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, die Studie. „Das ist ein wichtiger Punkt, denn mit der Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für Morbus Crohn ist auch die Abfolge der Therapien komplexer geworden“, fügte Dalal hinzu, der nicht an der Studie beteiligt war. „Bei der Behandlung der Crohn-Krankheit mit Upadacitinib spielt die frühere Einnahme eines Biologikums für die endoskopischen Ansprechraten offenbar keine Rolle.“

Die Ergebnisse seien „mit Blick auf die CED-Therapien von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sehr ermutigend“, so Dr. Maithili Chitnavis, CED-Experte von Atrium Health Gastroenterology in Charlotte, North Carolina, zu Medscape.

„Für uns ist es natürlich wichtig, wie sich die Patienten insgesamt fühlen, aber es ist auch wichtig, die endoskopischen und histologischen Resultate anzusehen. Denn wir wollen sicherstellen, dass es zu einer Heilung am Ort der Entzündung kommt, um viele der langwierigen Komplikationen des Morbus Crohn, wie maligne Entartung, Strikturen, Fistelbildung und penetrierende Erkrankungen, und die Notwendigkeit von Operationen zu verhindern“, so Chitnavis, die nicht an der Studie beteiligt war.

Upadacitinib werde oral eingenommen, was es von den injizierbaren oder infusionsbasierten biologischen Therapien der Crohn-Krankheit unterscheide, so Chitnavis weiter. Wichtig sei, dass das Medikament unabhängig von den Vorerfahrungen mit Biologika wirke.

„Mit der erwarteten Zulassung von Upadacitinib bei der Crohn-Krankheit durch die FDA in den USA wird erwartet, dass die Erkrankten vor Therapiebeginn nicht oder nur unzureichend auf ein anderes Biologikum, insbesondere aus der Anti-TNF-Klasse – z.B. Infliximab, Adalimumab, Certolizumab – angesprochen haben, da Bedenken hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Wirkstoffklasse, zu der Upadacitinib gehört, bestehen“, so Chitnavis. „Umso wichtiger ist es zu erfahren, wie Menschen, bei denen ein Biologikum in der Vergangenheit versagt hatte, auf diese Behandlung ansprechen.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

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Credits:
Photographer: © Zerbor
Lead image: Dreamstime.com

Medscape © 2023 

Diesen Artikel so zitieren: Erfolg bei schwerem Morbus Crohn: Positive Endoskopie-Befunde unter Januskinase-Inhibitor Upadacitinib - Medscape - 27. Jun 2023.