Chicago – Das Antikörper-Arzneistoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) zeigt bei verschiedenen soliden Tumoren mit HER2-Expression Aktivität. Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 37,1% bei allen Patienten und von 61,3% bei Patienten mit starker HER2-Expression (ICH 3+) erreicht.
Diese Zwischenergebnisse der offenen Phase-2-Studie DESTINY-PanTumor02 präsentierte Prof. Dr. Funda Meric-Bernstam, Department of Investigational Cancer Therapeutics, MD Anderson Cancer Center, Houston, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 in Chicago [1].
Insbesondere bei Patienten mit Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinom führte T-DXd zu hohen Ansprechraten. Aufgrund der kaum nachweisbaren Aktivität beim Pankreaskarzinom wurde diese Kohorte vorzeitig gestoppt.
„DESTINY-PanTumor02 zeigt, dass T-DXd eine potenzielle neue Therapieoption für Patienten mit HER2-exprimierenden soliden Tumoren sein könnte“, so Meric-Bernstam. „Die Tatsache, dass wir eine Aktivität bei einer Vielzahl von Tumortypen beobachtet haben, unterstreicht, dass HER2 ein wichtiges Target ist, das wir regelmäßig untersuchen sollten.“
Diskutant Dr. Kohei Shitara, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan, bezeichnete die Ergebnisse als beeindruckend. Er betonte jedoch: „Wenn T-DXd als Tumor-agnostische Therapie für HER2-exprimierende Tumoren zugelassen wird, wird die Qualitätssicherung der immunhistochemischen Nachweismethode sehr wichtig werden.“
Er wies auf Diskussionen zur Eignung von ICH und Next-Generation Sequencing (NGS) hin. Seiner Meinung nach sei ICH für das Screening bequemer und NGS könnte eine Ergänzung sein.
Design der DESTINY-PanTumor-02-Studie
In die internationale, offene DESTINY-PanTumor-02-Studie wurden 267 vorbehandelte Patienten in 7 Kohorten eingeschlossen, und zwar 6 tumorspezifischen Kohorten (Blasen-, Gallengangs-, Zervix-, Endometrium-, Ovarial- und Pankreas-Karzinom) sowie eine weitere Kohorte mit seltenen Tumorarten.
Die Patienten mussten einen HER2-Immunhistochemie-Score (IHC) von 2+ oder 3+ aufweisen. Der HER2-Status wurde im lokalen oder – wenn lokal nicht möglich - in einem zentralen Labor analysiert.
Alle 3 Wochen erhielten die Patienten T-DXd 5,4 mg/kg. Wirksamkeit und Verträglichkeit werden bei allen Patienten analysiert, die mindestes 1 Dosis D-DXd erhalten hatten. Primärer Endpunkt der Studie ist die objektive Ansprechrate (ORR), zu den sekundären Endpunkten gehören die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrollrate, progressionsfreies und Gesamtüberleben sowie die Sicherheit.
Aktivität bei einer Reihe von Tumoren
Bei der nun vorgelegten Interimsanalyse waren die Patienten im Median 9,7 Monate verfolgt worden. Die wichtigsten Ergebnisse dieser sind in der Tabelle zusammengefasst.
| Tumor |
ORR n (%) |
CR |
DCR nach 12 Wochen n (%) |
DOR Median (Monate) |
| Zervix (n = 40) |
20 (50,0) |
2 (5,0) |
27 (67,5) |
9,8 |
| Endometrium (n = 40) |
23 (57,5) |
77 (17,5) |
32 (80,0) |
NR |
| Ovar (n = 40) |
18 (45,0) |
4 (10,0) |
28 (70,0) |
11,3 |
| Gallenwege (n = 41) |
9 (22,0) |
1 (2,4) |
27 (65,9) |
8,6 |
| Pankreas (n = 25) |
1 (4,0) |
0 |
9 (36,0) |
NR |
| Blase (n = 41) |
16 (39,0) |
1 (2,4) |
29 (70,7) |
8,7 |
| Andere (n = 40 |
12 (30,0) |
0 |
30 (75,0) |
NR |
| Alle Patienten (n = 267) |
99 (37,1) |
15 (5,6) |
182 (68,2) |
11,8 |
Tab. Wirksamkeitsendpunkte Ansprechrate (ORR), komplettes Ansprechen (CR), Krankheitskontrollrate (DCR) und Dauer des Ansprechen s (DOR) in der Interimsanalyse der DESTINY-PanTumor02-Studie.
Die Ansprechraten waren bei Patienten mit Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinom besonders hoch. Die Daten zum Gesamt- und zum progressionsfreien Überleben werden noch analysiert.
Bei 38,6% der Patienten trat eine therapiebedingte Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 auf. Ein Therapieabbruch erfolgte bei 8,2%, eine Dosisreduktion bei 18,7% und eine Therapieunterbrechung bei 18,4% der Patienten.
Wie wirkt Trastuzumab Deruxtecan?
Trastuzumab Deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus dem HER2-Antikörper Trastuzumab besteht, der über einen Linker auf Tetrapeptid-Basis mit dem Topoisomerase-Hemmer Deruxtecan verbunden ist. An jedes Antikörpermolekül sind etwa 8 Deruxtecan-Moleküle gebunden. Die Payload (Nutzlast) des ADC ist also hoch. Deruxtecan, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-fach wirksamer als SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
Nach der Bindung von Trastuzumab an HER2 auf der Oberfläche der Tumorzellen kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab-Deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden.
Nach der Freisetzung in der Zelle verursacht das membrangängige Deruxtecan DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. Aufgrund der hohen Payload und der guten Membranpermeabilität von Deruxtecan kann es auch benachbarte Zellen abtöten (Bystander-Effekt).
T-DXd ist in der EU zur Behandlung von HER2-positivem und HER2-low-Brustkrebs sowie von HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergang nach mindestens 1 Vorbehandlung zugelassen. In den USA kann es darüber hinaus beim HER2-mutieren Lungenkarzinom eingesetzt werden.
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Credits:
Photographer: © Skypixel
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Diesen Artikel so zitieren: Waffe gegen Krebs vielseitiger nutzbar: Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-+ soliden Tumoren in Zervix, Ovar und Blase wirksam - Medscape - 7. Jun 2023.
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