Chicago – Der PD-L1-Inhibitor Durvalumab verbesserte in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zusätzlich zur Standardtherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) von Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation signifikant im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie. Dieses Ergebnis einer geplanten Zwischenanalyse der Phase-3-Studie DUO-O stellte Prof. Dr. Philipp Harter, Direktor der Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie der Evangelischen Kliniken, Essen-Mitte, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vor [1].
Harter sagt, es handele sich bei dieser Population um die 1. Phase-3-Studie mit einer Immuntherapie – hier Durvalumab – in Kombination mit einem PARP-Hemmer, die den primären Endpunkt erreicht hat „Diese Ergebnisse sind ermutigende Neuigkeiten für Ärzte und ihre Patienten, weil sie zeigen, dass die Kombination von Olaparib und Durvalumab das Potenzial hat, die Outcomes für Patienten zu verbessern“, sagte der Essener Onkologe.
Diskutantin Prof. Dr. Christina Fotopoulo, Imperial College London, bezeichnete die Ergebnisse zwar als ermutigend. Sie bemängelte jedoch, dass aufgrund des Designs der Studie nicht eindeutig festzustellen sei, wie hoch der jeweilige Beitrag von Olaparib und Durvalumab zum Ergebnis sei. In der Studie habe ein Kontrollarm gefehlt, mit dem die Dreifach-Therapie gegen die Kombination aus Olaparib/Bevacizumab hätte verglichen werden können.
Wie Co-Autorin Dr. Carol Aghajanian, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, in der ASCO-Pressekonferenz erklärte, fehlte ein solcher Arm, weil die Studie zu einem Zeitpunkt begonnen worden war, als Olaparib für nicht BRCA-mutierte Ovarialkarzinome noch nicht zum Behandlungsstandard gehörte.
Fotopoulo wies weiter auf die hohe Belastung der Patientinnen hin, die sich schon vor einer Erhaltungstherapie umfangreichen Operationen und Chemotherapien unterzogen haben. Die Abbruchrate von 35% wegen Nebenwirkungen im Triplett-Arm der Studie sei ein Hinweis darauf, dass die Belastungen durch chirurgische und systemische Therapien nicht vernachlässigbar seien.
Insgesamt begrüßte die Onkologin aus London jedoch die positiven Zwischenergebnisse. Es sei die 1. Studie, in der eine Immuntherapie einen Nutzen bei HRD-negativen Patienten im Vergleich zu Standardtherapie gezeigt habe. Sie betonte aber, dass man auf die finalen Analysen warten müsse, um den gesamten klinischen Nutzen einschließlich der Wirkung auf das Gesamtüberleben, richtig beurteilen zu können.
Erhaltungstherapie verbessert Therapieergebnisse
Eine Erhaltungstherapie mit Olaparib ± Bevacizumab hat die Therapieergebnisse bei Frauen mit nicht vorbehandeltem Ovarialkarzinom verbessert, wie die SOLO-1- und die PAOLOA-1-Studie gezeigt haben [2,3]. Insbesondere bei nicht BRCA-mutierter Erkrankung gibt es jedoch noch einen hohen Bedarf für bessere Therapiemöglichkeiten.
Ergebnisse der Phase-2-Studie MEDIOLA weisen darauf hin, dass die Kombination aus Durvalumab, Bevacizumab und Olaparib bei Platin-sensitivem, rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation aktiv ist [4].
Dreiarmige doppelblinde Studie DUO-O
In der Phase-3-Studie DUO-O soll daher untersucht werden, ob diese Kombination als Erhaltungstherapie zusätzlich zur Standardtherapie bei Frauen mit neu diagnostiziertem hochgradigem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV ohne BRCA-1/2-Mutation im Tumor im Vergleich zur Standardtherapie allein einen Nutzen hat.
In die doppelblinde internationale multizentrische Studie wurden 1.130 nicht vorbehandelte Frauen mit hochgradigem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV ohne BRCA-Mutation nach oder mit geplanter operativer Verkleinerung des Tumors eingeschlossen. Sie erhielten einen Chemotherapie-Zyklus mit Paclitaxel/Carboplatin und wurden dann in 3 Arme randomisiert:
Arm 1: Standardbehandlung mit Chemotherapie plus Bevacizumab plus Durvalumab-Placebo in der Chemotherapie-Phase gefolgt von Bevacizumab plus Durvalumab-Placebo plus Olaparib-Placebo in der Erhaltungsphase (n=378)
Arm 2: Chemotherapie plus Bevacizumab plus Durvalumab in der Chemotherapie-Phase gefolgt von Bevacizumab plus Durvalumab plus Olaparib-Placebo in der Erhaltungsphase (n=374)
Arm 3: Chemotherapie plus Bevacizumab plus Durvalumab in der Chemotherapie-Phase gefolgt von Bevacizumab plus Durvalumab plus Olaparib in der Erhaltungsphase (n=378)
In der Erhaltungsphase wurde Bevacizumab 15 Monate lang verabreicht, während Durvalumab und Olaparib bzw. das entsprechende Placebo 24 Monate gegeben wurden. Die Behandlung dauerte bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreten eines anderen Abbruchkriterium oder bis zum Abschluss der Studie.
Primärer Endpunkt der Studie ist das PFS in Arm 3 versus Arm 1 bei Frauen mit homologer Rekombinations-Defizienz (HRD-positiv) sowie in der ITT-Population. Wichtige sekundäre Endpunkte sind das PFS in Arm 2 im Vergleich zu Arm 1 in der ITT-Population, das OS sowie die Sicherheit.
Primärer Endpunkt erreicht
In der vordefinierten Zwischenanalyse erreichte die DUO-O-Studie den primären PFS-Endpunkt.
Bei Frauen mit HRD-positiven Tumoren war nach einem medianen Follow-Up von 28,8 Monaten in Arm 1 eine Progression bei 86/143 Patienten (60%), in Arm 3 nach einem medianen Follow-Up von 25,6 Monaten bei 49/140 Patienten (35%) aufgetreten. Das mediane PFS in Kontroll-Arm 1 lag bei 23 Monaten, im Verum-Arm 3 bei 37,3 Monaten. Dies bedeutet eine Reduktion des Rezidivrisiko um 51% (Hazard-Ratio 0,49, p<0,0001).
In der ITT-Population war nach einem medianen Follow-Up von 25,5 Monaten in Arm 1 eine Progression bei 259/378 Patienten (69%), in Arm 3 nach einem medianen Follow-Up von 23,3 Monaten bei 193/378 Patienten (51%) aufgetreten. Das mediane PFS in Kontroll-Arm 1 lag bei 19,3 Monaten, im Verum-Arm 3 bei 24,2 Monaten. Dies bedeutet eine Reduktion des Rezidivrisiko um 37% (HR 0,63, p < 0,0001).
Der Unterschied im medianen PFS zwischen Arm 2 (20,6 Monate) mit alleiniger Durvalumab-Erhaltung und Arm 1 (19,3 Monate) war nicht signifikant.
Subgruppenanalysen ergaben, dass das PFS in Arm 3 auch bei HRD-negativen Patientinnen signifikant besser war (HR 0,68). Auch in allen anderen vordefinierten Subgruppen war die PFS-Verbesserung konsistent nachweisbar.
Es traten keine neuen, bislang nicht bekannten Nebenwirkungen auf, sie waren also „wie erwartet“. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 34%, 43% bzw. 39% in Arm 1, 2 bzw. 3 auf. Die Abbruchraten wegen Nebenwirkungen lagen bei 20%, 26% bzw. 35%.
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Medscape Nachrichten © 2023
Diesen Artikel so zitieren: „Ermutigende Neuigkeiten“ bei Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation durch PD-L1- plus PARP-Inhibitor als Add-on - Medscape - 5. Jun 2023.
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