New Orleans – Die fixe Kombination aus Macitentan (10 mg) und Tadalafil (40 mg) senkte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) stärker als die jeweilige Monotherapie. Dies ergab die Phase-3-Studie A DUE, die Prof. Dr. Kelly Chin, UT Southwestern Medical Center, Dallas, bei der Wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) in Verbindung mit dem World Congress of Cardiology (WCC) am 6. März 2023 in New Orleans vorgestellt hat [1].
Prof. Dr. Kelly Chin
„In vielen Studien sehen wir, dass mehr besser ist für die Senkung des PVR. Was wir mit einem Medikament erreichen, reicht für viele Patienten nicht aus“, sagte Chin. „Ich würde den meisten Patienten initial dringend eine Kombinationstherapie mit 2 Medikamenten empfehlen – für diese Kombination gibt es signifikante Beweise, dass sie wirksam und gut verträglich ist.“
Die initiale duale Therapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonist (ERA) wie Macitentan und einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE5i) wie Tadalafil wird auch in den aktuellen Leitlinien der European Cardiology Society (ESC) und der European Respiratory Society (ERS) empfohlen.
Fixe Kombinationen werden, so Prof. Dr. Lee R. Goldberg, Hospital University of Pennsylvania, Philadelphia, häufig eingesetzt, so bei Herzinsuffizienz oder Hypertonie. Kliniker seien aber oft der Meinung, dass damit eine genaue Dosistitration schwieriger sei.
Prof. Dr. Biykem Bozkurt, Baylor College of Medicine, Houston, bezeichnete in der ACC-Pressekonferenz das Konzept der initialen Kombinationstherapie als wichtig. Das Signal, das von der A-DUE-Studie ausgehe, sei günstig. „Aber wir brauchen große randomisierte Studien ohne Surrogatparameter über längere Zeit.“ Auch für die Sicherheit sei dies wichtig.
Fixe Kombi versus Monotherapie
Die fixe Kombination von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg könnte die Therapie vereinfachen. Daher verglich die Arbeitsgruppe um Chin in der von Actelion unterstützten prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase-3-Studie A DUE Wirksamkeit und Verträglichkeit der fixen Kombination mit den jeweiligen Monotherapien bei Patienten mit PAH der WHO Funktionsklassen II oder III.
Die Studie dauerte nur 16 Wochen, damit die Monotherapie nicht zu lange gegeben werden musste. Primärer Endpunkt war die Veränderung des PVR im Vergleich zum Ausgangswert. Ein sekundärer Endpunkt war die Änderung in der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD).
Die 187 Patienten waren bislang nicht vorbehandelt oder hatten über mindestens 3 Monate eine stabile Dosis eines Endothel-Rezeptorantagonisten oder eines PDE5-Inhibitors erhalten. Sie wurden wie folgt randomisiert:
35 Patienten erhielten Macitentan (24 waren therapienaiv, 11 hatten zuvor ERA genommen);
44 Patienten erhielten Tadalafil (25 waren therapienaiv, 19 hatten zuvor PDE5i genommen);
107 erhielten die fixe Kombination aus Macitentan und Tadalafil (49 waren therapienaiv, 21 hatten zuvor ERA, 37 PDE5i genommen).
Verglichen wurden 35 Patienten unter Macitentan mit 70 Patienten der Kombi-Gruppe (therapienaiv und ERA-vorbehandelt) sowie 44 Patienten unter Tadalafil mit 86 Patienten der Kombi-Gruppe (therapienaiv oder PDE5i-vorbehandelt).
Die demografischen Charakteristika der Gruppen waren gut vergleichbar. Rund 75% waren Frauen, das Durschnitts-Alter lag bei ca. 51 Jahren. 60% waren der Funktionsklasse II, 40% der Funktionsklasse III zuzuordnen.
Primärer Endpunkt erreicht
Der primäre Endpunkt wurde bei beiden Vergleichen erreicht. Beim Vergleich gegen Macitentan sank der PVR unter der Kombination um 45% und im Monotherapie-Arm um 23%. Das bedeutete eine PVR-Reduktion durch die Kombination um 29% (p < 0,0001)
Beim Vergleich zur Tadalafil-Monotherapie verringerte sich der PVR mit der Kombination um 44% und mit der Monotherapie um 22%. Das bedeutete eine PVR-Reduktion durch die Kombination um 28% (p < 0,0001).
Die 6MWD wurde durch die fixe Kombination nicht signifikant verlängert, die Verbesserung um 16,04 Meter versus Macitentan und um 25,37 Meter versus Tadalafil ist nach Aussage von Goldberg für die Lebensqualität des Patienten durchaus von Bedeutung. Die Daten zur Lebensqualität sind noch nicht endgültig ausgewertet, erklärte Chin auf Nachfrage.
Schwere unerwünschte Wirkungen traten bei 14% der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei 8,6% unter Macitentan und bei 9,1% unter Tadalafil auf. Wegen Nebenwirkungen brachen 8,4% unter der Kombination und 4,5% unter Tadalafil die Behandlung ab.
Häufigste Nebenwirkungen unter der Kombination waren Ödeme bzw. Flüssigkeitsretention (20,6%), Anämie mit Hämoglobin-Abfall (18,7%) und Hypotonie (7,5%).
In Kanada ist die fixe Kombination seit Oktober 2021 als Opsynvi® zugelassen. Dort wurde errechnet, dass für die Kombination pro Patient und Jahr 48.202 $ aufzuwenden sind. Im Vergleich zur Gabe von Macitentan und Tadalafil jeweils als Monopräparat ergeben sich Einsparungen zwischen 7.388 und 9.140 US-Dollar pro Patient.
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Credits:
Photographer: © One Photo
Lead image: Dreamstime.com
Medscape © 2023
Diesen Artikel so zitieren: Pulmonale arterielle Hypertonie: Fixe Kombination mit Macitentan und Tadalafil besser als Monotherapie - Medscape - 14. Mär 2023.
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