Neuer PCSK9-Inhibitor senkt LDL-Cholesterinspiegel deutlich – und ist oral applizierbar

New Orleans – MK-0616, ein oral applizierbarer PCSK9-Inhibitor, erreichte in einer Phase-2-Studie den primären Endpunkt: Er senkte in Dosierungen von 6 mg bis 30 mg im Vergleich zu Placebo LDL-Cholesterin-Spiegel bei Patienten mit Hypercholesterinämie signifikant. Auch ApoB- und non-HDL-Cholesterin-Werte wurden gesenkt.

„Diese Daten unterstützen die weitere Entwicklung von MK-0616, das den Zugang zu wirksamen LDL-Cholesterin-senkenden Therapien und damit die Erreichung der in Leitlinien empfohlenen LDL-Cholesterin-Zielwerte verbessern und damit das kardiovaskuläre Risiko verringern kann“, so die Schlussfolgerung von Prof. Dr. Christie M. Ballantyne, Center for Metabolic Disease Prevention, Baylor College of Medicine, Houston, aus den Ergebnissen einer Phase-2b-Studie, die er bei der Wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) in Verbindung mit dem World Congress of Cardiology (WCC) am 6. März 2023 in New Orleans vorgestellt hat ^[1].

„Das ist eine erfreuliche Studie“, kommentierte Prof. Dr. Rhonda M. Cooper-DeHoff, University of Florida, Gainesville. Bislang gäbe es bei den PCSK9-Inhibitoren Zugangsprobleme aufgrund der parenteralen Applikation und der hohen Kosten. Wann diese orale Substanz aber im Handel verfügbar sein wird, ist derzeit noch unklar.

 

LDL-Cholesterin-Zielwert oft nicht erreicht

Lange bekannt ist, dass erhöhte LDL-Cholesterin-Spiegel eine Ursache für atherosklerotische Erkrankungen sind. Obwohl z.B. mit Statinen effektive Therapien zur Verfügung stehen, erreicht eine Reihe von Patienten die in Leitlinien als Zielwerte definierten LDL-Cholesterin-Spiegel nicht.

Injizierbare PCSK9-Inhibitoren haben sich als hoch wirksam in der Reduktion der LDL-Cholesterin-Werte und der Senkung der Risikos für atherosklerotische Ereignisse erwiesen. Hohe Kosten und parenterale Applikation erschweren jedoch den Zugang. Bei den bislang verfügbaren PSCK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab handelt es sich um monoklonale Antikörper. Inclisiran ist eine siRNA, alle müssen aber parenteral appliziert werden.

Oral applizierbares MK-0616

Der oral applizierbare MK-0616 entstand aus der Zusammenarbeit zwischen MSD Merck Sharp & Dohme und dem US-Unternehmen RA-Pharmaceuticals, das mit der Produktion makrozyklischer Peptide befasst ist. Das makrozyklische Peptid bindet an PSCK9 und hemmt dessen Interaktion mit LDL-Rezeptoren.

In der von Ballantyne vorgestellten randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-2b-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von täglich verabreichtem MK-0616 im Vergleich zu Placebo bewertet.

Teilnehmer im Alter von 18 bis 80 Jahren mit Hypercholesterinämie und einem mittleren bis hohen Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhielten randomisiert über 8 Wochen Placebo oder einmal täglich oral 6 mg, 12 mg, 18 mg oder 30 mg MK-0616. Sie wurden weitere 8 Wochen nachbeobachtet.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterin-Wert vom Ausgangswert bis Woche 8. Sekundäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des Apolipoprotein B-100 (ApoB) und des Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (Non-HDL-C) vom Ausgangswert bis Woche 8 sowie der Anteil der Teilnehmer, der in Woche 8 die im Protokoll definierten LDL-Cholesterin-Ziele erreichte.

In allen Dosierungen reduzierte MK-0616 In Woche 8 im Vergleich zu Placebo die LDL-Cholesterinspiegel signifikant. Die Placebo-adjustierte LDL-Cholesterin-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert betrug für 6 mg 41,2%, für 12 mg 55,7%, für 18 mg 59,1% und für 30 mg 60,9% (p < 0,001 für alle Dosierungen).

Bereits in Woche 2 wurde eine nahezu vollständige Wirkung erreicht, die über die achtwöchige Behandlungszeit anhielt. Die Ergebnisse waren in allen vordefinierten Subgruppen konsistent

In Woche 8 waren auch die sekundären Endpunkte mit allen MK-0616-Dosierungen im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert: Die ApoB-Spiegel wurden zwischen 32,8% (6 mg) und 51,8% (30 mg) gesenkt, die Nicht-HDL-Cholesterin-Spiegel wurden um 35,9% (6 mg) bis 55,8% (30 mg) verringert und die LDL-Cholesterin-Ziele wurden von 80,5% (6 mg) bis 90,8% (30 mg) der Patienten erreicht.

MK-0616 wurde insgesamt gut vertragen. In der Verum-Gruppe starb ein Patient aufgrund eines Verkehrsunfalls.

 

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Medscape Nachrichten © 2023 

Diesen Artikel so zitieren: Neuer PCSK9-Inhibitor senkt LDL-Cholesterinspiegel deutlich – und ist oral applizierbar - Medscape - 8. Mär 2023.