Wichtiger neuer Blutdrucksenker: Baxdrostat wirkt bei Therapie-resistenter Hypertonie erstmals selektiv auf Aldosteron-Synthase

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

13. Februar 2023

Mit Baxdrostat, einem hochselektiven Inhibitor der Aldosteronsynthase, lässt sich der systolische Blutdruck von Patienten mit einer therapieresistenten Hypertonie signifikant senken. Das zeigt eine Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie im New England Journal of Medicine  [1].

Prof. Dr. Markus van der Giet

„Blutdrucksenkung durch die Blockade der Aldosteronsynthese ist ein neuer Mechanismus, aber die Idee ist alt“, sagt Prof. Dr. Markus van der Giet, Vorstandsvorsitzender der Deutschen Hochdruckliga. „Wir wissen, dass Aldosteron den Blutdruck steigern kann, und schon seit Jahrzehnten versucht man, die Bildung dieses Hormons in der Nebenniere gezielt auszuschalten.“

 
Blutdrucksenkung durch die Blockade der Aldosteronsynthese ist ein neuer Mechanismus, aber die Idee ist alt. Prof. Dr. Markus van der Giet
 

In der Nebennierenrinde werden allerdings verschiedene Hormone gebildet, die Aldosteron ähneln, aber ganz andere Aufgaben haben. Diese Hormone, zu denen auch Kortisol zähle, nicht mit zu blockieren, daran seien andere Aldosteronsynthase-Hemmer bisher immer gescheitert, so der Internist und Nephrologe an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin der Charité Berlin.

Baxdrostat behindert die Kortisolsynthese nicht

„Doch präklinische und Phase-1-Studien zeigten, dass der Aldosteronsynthase-Inhibitor Baxdrostat hochselektiv ausschließlich die Aldosteronsynthase hemmt und nicht das für die Kortisolsynthese erforderliche Enzym 11-Beta-Hydroxylase, welches in seiner Aminosäuresequenz zu 93% mit der Aldosteronsynthase übereinstimmt“, schreiben die BrigHTN-Autoren um Dr. Mason W. Freeman. Der Erstautor ist bei dem US-Unternehmen CinCor Pharma angestellt, welches den neuen antihypertensiven Wirkstoff entwickelt hat.

 
Präklinische und Phase-1-Studien zeigten, dass der Aldosteronsynthase-Inhibitor Baxdrostat hochselektiv ausschließlich die Aldosteronsynthase hemmt … Dr. Mason W. Freeman und Kollegen
 

In die Phase-2-Studie wurden Bluthochdruck-Patienten aufgenommen, deren Blutdruck über 130/80 mmHg lag, obwohl sie mit stabilen Dosen von mindestens 3 antihypertensiven Substanzen – darunter ein Diuretikum – behandelt wurden. Sie erhielten randomisiert Baxdrostat in den Dosen 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg jeweils einmal täglich über 12 Wochen oder ein Placebo.

Dosisabhängige Blutdruckreduktion

Insgesamt 248 Patienten schlossen die Studie ab. In den mit Baxdrostat behandelten Gruppen kam es zu dosisabhängigen Reduktionen des systolischen Blutdrucks:

  • Mit 2 mg Baxdrostat sank er um 20,3 mmHg,

  • mit 1 mg Baxdrostat um 17,5 mmHg und

  • mit 0,5 mg Baxdrostat um 12,1 mmHg.

In der Placebogruppe nahm der systolische Blutdruck um 9,4 mmHg ab. Die Differenz zur Placebogruppe war in der 2-mg-Gruppe (-11,0 mmHg) und der 1-mg-Gruppe (-8,1 mmHg) statistisch signifikant, nicht aber in der 0,5-mg-Gruppe.

Die Blutdrucksenkung ging mit einer Abnahme des Aldosteron-Spiegels im Plasma und einem kompensatorischen Anstieg der Renin-Aktivität einher, aber ohne eine Reduktion der Kortisol-Konzentration.

Die Autoren schlussfolgern: Bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie, die Baxdrostat erhalten, kommt es zu einer dosisabhängigen Reduktion des Blutdrucks.

Van der Giet kann sich vorstellen, dass Aldosteronsynthase-Inhibitoren künftig auch bei anderen Bluthochdruckpatienten eingesetzt werden könnten, „nicht nur als Add-on, sondern gleich am Anfang“, sagt er. Denn die erzielte Blutdrucksenkung sei durchaus relevant, und die Phase-2-Studie deute auf eine akzeptable Verträglichkeit hin.

Studie weist auf gute Verträglichkeit hin

Insgesamt kam es bei 120 Patienten (44%) zu 232 Nebenwirkungen – in den beiden Gruppen mit 2 mg und 1 mg Baxdrostat waren mehr Patienten betroffen als in den Gruppen mit 0,5 mg Baxdrostat oder Placebo. Die meisten Nebenwirkungen (68%) fielen leicht aus. 89% der Nebenwirkungen standen der Einschätzung der Autoren nach weder mit Baxdrostat noch mit dem Placebo in Zusammenhang. Und keine der der 18 schweren Nebenwirkungen bei 10 Patienten sei mit dem Studienmedikament assoziiert gewesen.

Freeman und seine Koautoren berichten außerdem, dass es in der Studie keine Todesfälle gegeben habe und es bei keinem der Patienten zu einer Nebenniereninsuffizienz gekommen sei.

Bei 2 Patienten kam es in Zusammenhang mit der Baxdrostat-Behandlung zu einem Anstieg des Kaliumspiegels um ≥ 6,0 mmol/l. Wurde das Medikament daraufhin abgesetzt und wieder neu angesetzt, trat diese Erhöhung aber nicht erneut auf. Kein Patient brach die Studie aufgrund von zu hohen Kaliumwerten ab.

Effekt auf Kaliumspiegel erst in größeren Studien abschätzbar

„Die anderen Medikamente, die wir einsetzen, um Aldosteron zu blockieren – die Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten Spironolacton und Eplerenon – wirken direkt in der Niere und führen zu einer Hyperkaliämie. Deshalb ist das eine Nebenwirkung, die man mitbeobachten muss, wenn man mit diesem System interagiert“, erklärt van der Giet. Ob es sich dabei auch um eine relevante Nebenwirkung von Aldosteronsynthase-Inhibitoren handele, werde sich erst in größeren Phase-3-Studien zeigen, ergänzt er.

Um den Nutzen und die Risiken der Aldosteronsynthase-Inhibition über 12 Wochen hinaus zu beurteilen, seien weitere Studien erforderlich, schreiben die Autoren um Freeman.

 
Diese klassische Dosisfindungsstudie ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung dieses neuen Blutdrucksenkers. Prof. Dr. Markus van der Giet
 

„Diese klassische Dosisfindungsstudie ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung dieses neuen Blutdrucksenkers“, sagt van der Giet. „Sie zeigt, dass die Substanz ausreichend sicher und wirksam ist, um jetzt eine große randomisierte Studie aufzulegen, die letztlich bis zur Zulassung führen könnte.“

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Kommentar

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