Im Onko-Blog dieser Woche geht es unter anderem um KRAS-G12-C-Inhibitoren, für Adagrasib wurde bei Patienten mit KRAS-G12-C-mutiertem Kolorektalkarzinom und für Sotorasib bei Patienten mit KRAS-G-12-C-mutiertem Pankreaskarzinom ein Ansprechen gezeigt. Eine Spondylitis ankylosans ist bei älteren Patienten mit einem höheren Risiko für hämotologische Tumoren assoziiert. Bei ZNS-Lymphomen kann die Bestimmung der ctDNA für die Risikostratizierung und die Behandlungsüberwachung hilfreich sein.
KRAS-G12-C-mutiertes Kolorektalkarzinom: Adagrasib ± Cetuximab erreicht Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten
KRAS-G12C-mutiertes Pankreaskarzinom: Sotorasib erreicht Ansprechen bei vorbehandelten Patienten
Lynch-Syndrom: Künstliche Intelligenz verbessert Darmkrebsvorsorge
Hämatologische Tumoren: Erhöhtes Risiko bei Älteren mit Spondylitis ankylosans
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: 39% vollständiges Ansprechen auf Glofitamab
ZNS-Lymphome: ctDNA hilft bei Risikostratifizierung und Therapiemonitoring
FDA: 31% onkologische Zulassungen basieren auf einarmigen Studien
KRAS-G12-C-mutiertes Kolorektalkarzinom: Adagrasib ± Cetuximab erreicht Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten
Bei stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem KRAS-G12-C-mutierten Kolorektalkarzinom erreichte orales Adagrasib allein oder in Kombination mit Cetuximab in 19% bzw. 46% der Patienten ein Ansprechen. Dies ergab die derzeit noch laufende Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1. Die Ergebnisse sind im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Adagrasib ist ein oral verfügbarer KRAS-G12C-Inhibitor mit einer dosisabhängigen Pharmakokinetik, einer langen Halbwertszeit von 23 Stunden und einer guten Penetration in das Zentralnervensystem. Die amerikanische FDA hat Adagrasib am 12. Dezember 2022 für die Behandlung von vorbehandeltem KRAS-G12C-mutiertem fortgeschrittenem Lungenkarzinom zugelassen.
In der KRYSTAL-1-Studie hatten 44 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom offen Adagrasib und 32 Patienten Adagrasib plus Cetuximab erhalten. Nach einem medianen Follow-Up von 20,1 Monaten hatten in der Monotherapie-Gruppe 19% der Patienten angesprochen, das Ansprechen dauerte im Median 4,3 Monate, das progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,6 Monaten.
In der Kombinationsgruppe hatten nach einem medianen Follow-Up von 17,5 Monaten 46% der Patienten angesprochen, das Ansprechen hielt im Median 7,6 Monate an, das PFS lag bei 6,9 Monaten im Median.
Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Schweregrad 3/4 traten bei 34% der Patienten unter Monotherapie und bei 16% unter Kombinationsbehandlung auf.
KRAS-G12C-mutiertes Pankreaskarzinom: Sotorasib erreicht Ansprechen bei vorbehandelten Patienten
Auf eine Behandlung mit dem KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib sprachen 8 von 38 stark vorbehandelten Patienten (21%) mit KRAS-G12C-mutiertem Pankreaskarzinom an, sie erreichten ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 4 Monaten und ein Gesamtüberleben von 6,9 Monaten. Bei 16% der Patienten traten Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 auf. Dies ergab eine im New England Journal of Medicine publizierte Phase-1/2-Studie.
Sotorasib ist ein spezifischer irreversibler KRAS-G12C-Inhibitor. Die EU-Kommission hat Sotorasib im Januar 2022 für die orale Behandlung von vorbehandeltem KRAS-G12C-mutiertem fortgeschrittenem Lungenkarzinom bedingt zugelassen.
Insgesamt erhielten in der Studie 38 Patienten, die mit 1 bis 8 Therapielinien vorbehandelt waren, Sotorasib, in Phase 2 in einer Dosierung von 960 mg/Tag.
Lynch-Syndrom: Künstliche Intelligenz verbessert Darmkrebsvorsorge
Künstliche Intelligenz (KI) kann die Effektivität einer Darmspiegelung bei Personen mit einem Lynchsyndrom verbessern. Dies berichtet eine Arbeitsgruppe vom Nationalen Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen (NZET) des Universitätsklinikums Bonn (UKB) im United European Gastroenterology Journal .
Das hereditäre nicht-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom (LS) ist das häufigste erbliche Darmkrebs-Syndrom. Nach Schätzungen sind in Deutschland etwa 300.000 Personen betroffen. Das LS ist für etwa 2 bis 3% aller Dickdarmkrebs-Erkrankungen verantwortlich.
Nach neuen Daten kann die durch künstliche Intelligenz (KI) unterstützte Koloskopie (CADe) dazu beitragen kann, die Adenom-Detektionsrate (ADR) in der Allgemeinbevölkerung zu erhöhen.
Die Bonner Arbeitsgruppe untersuchte nun die Effektivität der KI-unterstützten Koloskopie bei Patienten mit LS. Zwischen Dezember 2021 und Dezember 2022 wurden 46 LS-Patienten mit Standard-Endoskopie und 50 LS-Patienten mit KI-unterstützter Koloskopie untersucht. Mit der KI-unterstützten Untersuchungen konnten mehr Adenome (36%) entdeckt werden als bei der Standarduntersuchung (26,1%), wobei vor allem die Entdeckung flacher Adenome verbessert war.
Zur Bestätigung der Daten ist eine größere multizentrische Studie geplant.
Hämatologische Tumoren: Erhöhtes Risiko bei Älteren mit Spondylitis ankylosans
Bei älteren Patienten ist eine Spondylitis ankylosans mit einem erhöhten Risiko für ein Non-Hodgkin-Lymphom, eine chronische lymphatische Leukämie und ein multiples Myelom assoziiert. Dies ergab eine Kohortenstudie, die eine Arbeitsgruppe der US-amerikanischen National Institutes of Health in Mayo Clinic Proceedings publiziert hat.
Sie analysierten Daten aus US-Medicare von 12.452 Patienten mit Spondylitis ankylosans (AS), 234.905 Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) als Kontrolle sowie fast 11 Mio. Kontrollpersonen.
Sie identifizierten 297 hämatologische Tumoren in der AS-Gruppe, 4.538 in der CED-Gruppe und 128.239 bei den nicht erkrankten Kontrollen. Das standardisierte Inzidenzverhältnis bei AS gegenüber nicht betroffenen Kontrollen betrug 1,39 für ein Non-Hodgkin-Lymphom, 1,50 für eine chronische lymphatische Leukämie und 1,52 für ein multiples Myelom. Eine akute und eine chronische myeloische Leukämie waren bei AS nicht mit einem erhöhten Risiko assoziiert. Die Risiken bei AS-Patienten waren mit den Risiken von CED-Patienten vergleichbar.
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: 39% vollständiges Ansprechen auf Glofitamab
Der CD20/CD3-bispezifische Antikörper Glofitamab könnte eine neue Therapieoption für Patienten mit rezidiviertem/refraktären diffusen großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) werden. In einer beim ASH-Kongress 2022 und parallel im New England Journal of Medicine publizierten Phase-2-Studie zeigten 39% der Patienten ein komplettes Ansprechen.
Glofitamab bindet an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen. Eine Vorbehandlung mit Obinutuzumab soll das Risiko eines Zytokin-Freisetzungs-Syndrom senken.
In der Studie hatten bis zum Stichtag 34 von 155 Patienten mit r/r DLBCL und im Durchschnitt 3 Vortherapien nach Vorbehandlung mit Obinutuzumab bis zu 12 Zyklen Glofitamab in steigender Dosierung erhalten und den geplanten Therapiezyklus ganz durchlaufen.
Nach einem Follow-Up von im Median 12,6 Monaten hatten 39% der Patienten vollständig angesprochen, 52% zeigten ein objektives Ansprechen. Im Median dauerte es bis zum kompletten Ansprechen 42 Tage. Die Ansprechraten waren bei Patienten, die mit einer CAR-T-Zell-Therapie vorbehandelt waren, vergleichbar mit den Ansprechraten bei Patienten ohne CAR-T-Zell-Vorbehandlung.
9% der Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Häufigste Nebenwirkung war ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom bei 63% der Patienten.
ZNS-Lymphome: ctDNA hilft bei Risikostratifizierung und Therapiemonitoring
Die Spiegel zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bei der Diagnose und während der Therapie erwiesen sich als prädiktiv für den klinischen Outcome bei Patienten mit ZNS-Lymphomen. Dies berichtet eine deutsche Arbeitsgruppe im Journal of Clinical Oncology .
Die Arbeitsgruppe untersuchte den Nutzen der Messung von ctDNA mit ultrasensitivem Next Generation Sequencing (NGS) von 306 Tumor-, Plasma und CSF-Proben von 136 Patienten mit Hirntumoren, davon 92 Patienten mit ZNS-Lymphomen.
Vor der Therapie war ctDNA in 78% der Plasma-Proben und in 100% der CSF-Proben nachweisbar. Patienten mit positivem ctDNA-Nachweis im Plasma hatten eine signifikant kürzeres progressionsfreies (PFS) und Gesamt-Überleben (OS).
Multivariate Analysen ergaben, dass ctDNA-Plasmakonzentrationen vor der Behandlung ein unabhängiger prognostischer Faktor für den klinischen Outcome waren.
Darüber hinaus war der Nachweis einer Resterkrankung mit Hilfe des ctDNA-Monitoring während einer Immuntherapie mit kurativem Ansatz mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert.
Die Schlussfolgerung der Autoren lautete: „Unsere Ergebnisse unterstreichen die Rolle von ctDNA als nicht-invasivem Biomarker und den potenziellen Wert für die personalisierte Risikostratifizierung und Behandlungsführung bei Patienten mit ZNS-Lymphomen.“
FDA: 31% onkologische Zulassungen basieren auf einarmigen Studien
Zwischen Januar 2002 und Dezember 2021 hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 176 Onkologika auf der Basis einer einarmigen Studie zugelassen. Das sind 31% der insgesamt 563 onkologischen Zulassungen in diesem Zeitraum. Eine Arbeitsgruppe der FDA kommt in JAMA Oncology zu dem Schluss, dass einarmige Studien zwar ein wertvolles Instrument zur Einordnung einer Therapie sind, dennoch bleibe die randomisierte klinische Studie der Goldstandard für die Zulassung neuer Therapeutika.
116 der 176 Zulassungen waren beschleunigte. 60 waren so genannte traditionelle Zulassungen. Neue Moleküle oder Biologika wurden in 87 Fällen (49%) zugelassen, in 51% handelte es sich um ergänzende Indikationen. Häufigster Endpunkt in den einarmigen Studien war die Ansprechrate (98%).
Von den 116 beschleunigt zugelassenen Substanzen wurde für 45 (38%) nach der Markteinführung ein klinischer Nutzen nachgewiesen, bei 61 (52%) fehlt dieser Nachweis bislang und 10 (9%) wurden mittlerweile wieder vom Markt genommen.
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Credits:
Photographer: © Jovan Vitanovski
Lead Image: Dreamstime
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Diesen Artikel so zitieren: Neue Einsatzgebiete für KRAS-G12-C-Hemmer; S. ankylosans und hämatologische Tumoren; Glofitamab beim B-Zell-Lymphom - Medscape - 3. Jan 2023.
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