Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology: Was tut sich bei der Therapie von Lymphomen und Leukämien? 

New Orleans – Im Onko-Blog dieser Woche stellen wir einige interessante Studien vor, die auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) vom 10. bis 13. Dezember vor Ort und online präsentiert worden sind. 

• Stammzelltransplantation: Neutropenie-Diät unnötig 

• MCL: Ibrutinib als neuer Standard in der Erstlinien-Therapie

• AML: ASAP-Studie stellt bisherigen Therapiestandard in Frage

• Multiples Myelom: Erste Ergebnisse mit Talquetamab

• CLL/SLL: Zanubrutinib besser als Ibrutinib

• B-Zell-ALL: Blinatumomab plus Chemo verbessert Überleben im Vergleich zu Chemo allein

• ALL/LBL bei Kindern: Hochdosis-MTX reduziert Risiko für ZNS-Rezidiv nicht

Stammzelltransplantation: Neutropenie-Diät unnötig

Eine restriktive Ernährung nach Stammzelltransplantationen (HCST) mit hocherhitzter Nahrung und ohne frisches Obst und Gemüse ist nicht dazu geeignet, Infektionen vorzubeugen. Dies ergab die von Dr. Federico Stella , Universität von Mailand, vorgestellte Neurodiet-Studie (Abstract 169), in der 247 Patienten nach einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantationen randomisiert eine restriktive neutropenische Diät oder eine nicht restriktive Ernährung mit frischem Obst und Gemüse, Aufschnitt und Joghurt erhalten haben. 

„Eine Schonkost ist für unsere Patienten eine unnötige Belastung, weil sie die Lebensqualität beeinträchtigt, ohne das Risiko von Infektionen zu senken“, sagte Stella. „Ich denke, unsere Ergebnisse können die Praxis bei der Stammzelltransplantation verändern.“

In der randomisierten auf Nicht-Unterlegenheit angelegten Phase-3-Studie wurden zwischen Juli 2016 und März 2022 genau 247 Patienten eingeschlossen. Sie erhielten im Rahmen einer HCST ab Beginn der Chemotherapie eine protektive Diät oder schränkten sich nicht ein; jeweils über die gesamte Dauer der Neutropenie. Patienten mit allogener HSCT wurden 100 Tage, die anderen 30 Tage nachbeobachtet

Bei 65% der Patienten mit protektiver Diät und bei 62% mit normaler Ernährung kam es zu Infektionen vom Grad ≥ 2. Auch Fieber unbekannter Ursache einschließlich febriler Neutropenie war mit 43% im Arm mit protektiver Diät und 39% im Arm mit normaler Ernährung ähnlich häufig. Auch eine Sepsis trat mit 11% vs. 14% vergleichbar häufig auf. Zudem war die Lebensqualität bei den Patienten mit der nicht eingeschränkten Ernährung besser.  

Prof. Dr. Mikkael Sekeres, University of Miami Miller School of Medicine, kommentierte bei der Vorstellung der Studie in der ASH-Pressekonferenz: „Wir sollten diese albernen neutropenischen Diäten abschaffen und die Menschen essen lassen, was sie wollen, und damit ihre Lebensqualität verbessern, wenn sie im Krankenhaus sind.“

MCL: Ibrutinib als neuer Standard in der Erstlinien-Therapie

Eine Standard-Chemotherapie plus Ibrutinib (ohne oder mit autologer Stammzelltransplantation) ist möglicherweise der neue Standard für die Erstlinien-Therapie von jüngeren Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Diese Aussage basiert auf Ergebnissen der TRIANGLE-Studie des Europäischen MCL-Netzwerks. Prof. Dr. Martin Dreyling, Leiter des Zentrums für maligne Hämatologie am CCC München LMU, hat in der Plenarsitzung die wichtigsten Ergebnisse vorgestellt hat (Abstract 1).

Der Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer Ibrutinib war in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) in der Wirkung auf das progressionsfreie Überleben einer alleinigen autologen Transplantation überlegen. Eine ASCT erwies sich als nicht besser wirksam als eine Behandlung mit Ibrutinib ohne ASCT. „Wir haben die autologe Stammzelltransplantation vor 20 Jahren in die Therapie des MCL eingeführt und meiner Meinung nach ist jetzt das Bessere der Feind des Guten“, so Dreyling in einer Pressekonferenz der ASH.

In der komplizierten 3-armigen Studie wurden ASCT versus ASCT plus Ibrutinib, ASCT versus Ibrutinib und ASCT plus Ibrutinib versus Ibrutinib bei jungen, fitten Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom verglichen. Es zeigte sich, dass in der Wirkung auf das krankheitsfreie Überleben eine ASCT plus Ibrutinib einer alleinigen ASCT überlegen war, die alleinige ASCT war einer alleinigen Ibrutinib-Gabe nicht unterlegen und die finalen Daten von ASCT plus Ibrutinib versus Ibrutinib liegen noch nicht vor. Nach einem Follow-Up von 31 Monaten zeigt sich zwischen den beiden Armen kein Unterschied. 

Bei ASCT waren Nebenwirkungen generell häufiger als bei alleiniger Ibrutinib-Therapie.

AML: ASAP-Studie stellt bisherigen Therapiestandard in Frage

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die auf eine Induktionstherapie schlecht ansprechen oder ein Rezidiv erlitten haben, führte eine Chemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron vor einer allogenen Stammzelltransplantation (alloHCT) nicht zu einer höheren Erfolgsrate und hatte keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu Watchful Waiting, gefolgt von sequenzieller Konditionierung und alloHCT. 

„Die Ergebnisse unserer Studie bringen einen internationalen Standard der Leukämietherapie ins Wanken und waren auch für uns überraschend“, so Prof. Dr. Johannes Schetelig, Leiter des Bereichs Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Dresden und Leiter der klinischen Forschungseinheit der DKMS. Er hat die ASAP-Studie in der Plenary Session vorgestellt (Abstract 4).

Bei fitten Patienten mit AML wird bisher vor einer alloHCT versucht, sie mit einer Hochdosis-Chemotherapie in eine komplette Remission (CR) zu bringen. In der ASAP-Studie untersuchte die Dresdner Arbeitsgruppe, ob eine solche Salvage-Chemotherapie überhaupt erforderlich ist. 

AML-Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, die auf die erste Induktion schlecht angesprochen haben oder ein noch nicht behandeltes Rezidiv aufwiesen, wurden randomisiert in einem Kontrollarm mit einer Remissionsinduktions-Strategie (RIST) oder mit einer Krankheits-Kontrollstrategie (DisC) behandelt. 

Im RIST-Arm erhielten 137 Patienten eine hochdosierte Chemotherapie mit Cytarabin 2 x 3 g/m² an Tag 1-3 und Mitoxantron 10 mg/m² an Tag 3-5 (HAM-Schema) gefolgt von einer alloHCL. Im DisC-Arm wurden 139 Patienten sorgfältig beobachtet (Watchful Waiting) oder, falls erforderlich, mit niedrig dosiertem Cytarabin oder mit Mitoxantron behandelt und so rasch wie möglich transplantiert.

Eine Chemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron vor alloHCT führte nicht zu einer höheren Gesamterfolgsrate und keinem Überlebensvorteil. Watchful Waiting, gefolgt von sequenzieller Konditionierung und alloHCT, hatte vergleichbare Gesamtansprech- und Überlebensraten. Diese Daten unterstützen eine sequenzielle Konditionierung und alloHCT ohne vorheriges Remissionsinduktions-CT, wenn ein Stammzellspender verfügbar ist. 

Multiples Myelom: Erste Ergebnisse mit Talquetamab 

Der neue bispezifische Antikörper Talquetamab erreichte bei Patienten mit stark vorbehandeltem multiplem Myelom Gesamtansprechraten von bis zu 74%. Patienten, die mit CAR-T-Zelltherapie oder bispezifischen Antikörpern vorbehandelt waren, erreichten eine Ansprechrate von 63% (Abstract 157). Dies bezeichnete Dr. Ajai Chari, Tisch Cancer Institute, Mount Sinai, New York City, als ein “unglaubliches Ansprechen“.

Er stellte erstmal die Phase-2-Ergebnisse der Phase-1/2-Studie MonumenTAL-1 vor. Die Ergebnisse der Phase 1 sind parallel im  New England Journal of Medicine  erschienen. 

Talquetamab ist ein neuer bispezifischer Antikörper, der gegen GPRC5D gerichtet ist. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor, Familie C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) ist ein Orphan-Rezeptor, der hauptsächlich in Plasmazellen und harten keratinisierten Geweben exprimiert wird und nur wenig in normalen Geweben vorkommt. Die GPRC5D-Expression ist in malignen Plasmazellen angereichert und mit Markern für ein Hochrisiko-Myelom assoziiert

in die Phase-I/II-Studie MonumenTAL-1 waren Patienten mit r/r MM eingeschlossen worden, Patienten in Phase 2 hatten mindestens 3 Vortherapien mit 3 unterschiedlichen Substanzklassen (Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorischen Substanzen und Anti-CD38-Antikörper) erhalten. In Teil 2 von Phase 2 wurde Talquetamab in 2 Dosierungen eingesetzt, und zwar 0,4 mg/kg s.c. wöchentlich (QW) und 0,8 mg/kg s.c. alle 2 Wochen (Q2W). 

In der Dosierung von 0,4 mg/kg wöchentlich erreichte Talquetamab eine Gesamtansprechrate von 74,1% (≥VGPR: 59,4%; ≥CR: 9,8% stringente CR (sCR): 23,8%). Bei 2-wöchentlicher Gabe von 0,8 mg/kg Talquetamab waren die Ergebnisse mit einer ORR von 73,1% vergleichbar. Das Ansprechen war in allen Subgruppen konsistent. Es hielt bei wöchentlicher Gabe 9,3 und bei zweiwöchentlicher Gabe 13,0 Monate an. 

Auch bei Vorbehandlung mit 6 Therapielinien einschließlich CAR-T-Zell-Therapie und bispezifischen Antikörpern wurde eine ORR von 62,7% erzielt mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 12,7 Monaten.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Zytopenien, vor allem in den ersten Zyklen. Schwere Infektionen traten bei 16,8% bzw. 11,7% (Q2W) der Patienten auf. Bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen standen vor allem unerwünschte Wirkungen an der Haut und den Nägeln im Vordergrund. 

In der Phase-3-Studie MonumenTAL-3 wird Talquetamab derzeit in Kombination mit Daratumumab oder mit Daratumumab und Pomalidomid im Vergleich zu Daratumumab plus Pomalidomid plus Dexamethason bei Patienten mit r/r MM untersucht. 

In weiteren Phase-1-Studien werden Kombinationen mit z. B. Teclistamab, Daratumumab, Imiden und/oder PD-1-Inhibitoren untersucht.

CLL/SLL: Zanubrutinib besser als Ibrutinib

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) wirkte Zanubrutinib besser auf das progressionsfreie Überleben (PFS) als Ibrutinib bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit. Diese finalen Ergebnisse der Phase-3-Studie ALPINE stellte Prof. Dr. Jennifer R. Brown, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, in der Late-Breaking-Abstracts-Session vor und publizierte sie parallel im NEJM (Abstract LBA-6). 

„ALPINE ist die 1. Studie, in der in einem Head-to-Head-Vergleich bei Patienten mit r/r CLL/SLL eine Überlegenheit im PFS nachgewiesen werden konnte. Zanubrutinib ist nun nachgewiesenermaßen dem Ibrutinib in der Wirkung auf das PFS und die ORR überlegen“, so das Fazit von Brown.

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinasehemmer (BTKi) der zweiten Generation, der spezifischer an die BTK bindet als Ibrutinib. In der offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie ALPINE wurden vorbehandelte Patienten mit r/r CLL/SLL randomisiert mit Zanubrutinib (160 mg zweimal täglich, n = 327) oder Ibrutinib (420 mg einmal täglich, n = 325) bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen behandelt. 

Primärer Endpunkt war Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit im ORR. Zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten das PFS und die Inzidenz von Vorhofflimmern. Mit Zanubrutinib werden derzeit noch 73% und mit Ibrutinib noch 58% der Patienten therapiert.

Beim ASH-Kongress präsentierte Brown die PFS-Ergebnisse: Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,6 Monaten gab es 88 PFS-Ereignisse unter Zanubrutinib und 120 unter Ibrutinib (HR 0,65, p = 0,002). Das 2-Jahres-PFS lag bei 79,5 bzw. 67,3%. 

Auch bei Patienten mit dem höchsten Risiko, also mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation war das PFS mit Zanubrutinib signifikant besser. 

Das mediane Gesamtüberleben ist in beiden Gruppen noch nicht erreicht.

Schwere unerwünschte Wirkungen waren unter Zanubrutinib mit 42% seltener als unter Ibrutinib mit 50%. Eine Dosisreduktion war in 12,3% bzw. 17% der Fälle, eine Dosisunterbrechung bei 50 bzw. 56,8% und ein Therapieabbruch bei 15,4 bzw. 22,2% der Patienten erforderlich.

Vorhofflimmern war mit 5,2% vs. 13,3% in der Zanubrutinib-Gruppe signifikant seltener (p=0,0004). In der Zanubrutinib-Gruppe kam es zu keinem tödlichen kardialen Ereignis, in der Ibrutinib-Gruppe verstarben 6 Patienten an kardialen Nebenwirkungen. 

B-Zell-ALL: Blinatumomab plus Chemo verbessert Überleben im Vergleich zu Chemo allein

Eine Konsolidierungs-Chemotherapie plus Blinatumomab verbessert bei Patienten mit MRD-negativer B-Zell-ALL das Gesamtüberleben im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie. Mit der Kombination ist das mediane OS noch nicht erreicht, mit der Chemotherapie beträgt es 71,4 Monate. Dies ergab die Phase-3-Studie ECOG-ACRIN E1910, die Prof. Dr. Mark Litzow, Mayo Clinic, Rochester, in der Late-Breaking-Abstract-Session vorgestellt hat (LBA-1)

„Unsere Studie zeigt, dass die Zugabe von Blinatumomab zur Chemotherapie die Patienten in Remission hält und ihr Überleben verbessert. Basierend auf unseren Befunden ist das, so denke ich, ein neuer Therapiestandard“, sagte Litzow.

Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erreichen mit konventioneller Chemotherapie häufig eine komplette Remission (CR). Es kommt aber oft zum Rückfall und trotz MRD-Negativität werden die Überlebensraten beeinträchtigt. 

Nachdem für den bispezifischen T-Zell-Engager Blinatumomab schon nachgewiesen war, dass er die Outcomes bei Patienten bessert, die nach der initialen Chemotherapie noch MRD-positiv waren, wurde nun die zusätzliche Gabe in der ECOG-ACRIN E1910 bei Patienten mit MRD-Negativität untersucht. 

488 Patienten erhielten eine Standard-Chemotherapie über 2 Monate, um eine Remission zu induzieren. Es folgte eine intensivierte Chemotherapie über 1 Monat, um einen Befall des Gehirns zu vermeiden.

224 Patienten waren MRD-negativ, sie erhielten randomisiert 4 Zyklen Blinatumomab plus Chemotherapie oder nur Chemotherapie. 1 Zyklus Blinatumomab umfasst eine Dauerinfusion über 28 Tage mit Hilfe einer Pumpe. Anschließend erhielten sie eine Erhaltungstherapie mit POMP (Purinethol, Oncovin®, Methotrexat, Prednison) über etwa 2,5 Jahre.

Eine Interimsanalyse ergab nun, dass nach einem medianen Follow-Up von 43 Monaten 17 Patienten im Blinatumomab-Arm und 39 im Kontrollarm gestorben waren. Das mediane OS ist im Blinatumomab-Arm noch nicht erreicht, im Kontrollarm beträgt es fast 6 Jahre (71,4 Monate) (HR 0,42, p = 0,003). 

Es zeigten sich keine neuen, bislang noch unbekannten Nebenwirkungen.

ALL/LBL bei Kindern: Hochdosis-MTX reduziert Risiko für ZNS-Rezidiv nicht

Eine hochdosierte Gabe von Methotrexat (MTX) verringerte bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie oder lymphatischem Lymphom das Risiko eines ZNS-Rezidivs nicht. Dies war ein Ergebnis der englischen Phase-3-Studie UKALL 2011, die Dr. Amy A. Kirkwood, Cancer Research UK & UCL Cancer Trials Centre, University College London, vorgestellt hat (Abstract 214).

Die komplexe Studie untersuchte mit Kindern im medianen Alter von 5 Jahren 3 Fragestellungen, und zwar: 

1. Kann durch eine kürzere Gabe von Dexamethason die Rate an toxischen Ereignissen verringert werden?

2. Kann durch hochdosiertes MTX im Vergleich zur Standard-Erhaltungstherapie die Rate an ZNS-Rückfällen verringert werden?

3. Ist eine Dexamethason-Gabe zusammen mit Vincristin ohne Pulse in der Wirkung auf ein Rezidiv einer pulsierten Gabe nicht unterlegen? 

Die Ergebnisse zeigen, dass eine initiale 2-wöchige Behandlung mit höher dosiertem Dexamethason im Vergleich zur Standardtherapie über 4 Wochen die Toxizität nicht verringerte. Hochdosiertes MTX zusammen mit Standard-Dexamethason reduzierte das Risiko eines ZNS-Rezidivs nicht. Die Gabe von Dexamethason und Vincristin in Pulsen ergab keinen zusätzlichen Nutzen für die Patienten.

„Die Studie gibt nicht die Antworten, nach denen wir gesucht haben, aber deshalb machen wir randomisierte Studien,“ kommentierte Co-Autor Dr. Ajay Vora, Great Ormond Street Hospital for Children, London, bei einer Pressekonferenz der ASH.

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Diesen Artikel so zitieren: Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology: Was tut sich bei der Therapie von Lymphomen und Leukämien?  - Medscape - 20. Dez 2022.