Interessante Studien vom San Antonio Breast Cancer Symposium: Was tut sich bei der Therapie des Mammakarzinoms?

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

13. Dezember 2022

Im Onko-Blog dieser Woche berichten wir vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), das als Hybrid-Veranstaltung vom 6. bis 10. Dezember 2022 in Texas stattgefunden hat. Die Highlights: 

  • RIGHT Choice: Ribociclib in der Erstlinientherapie bei aggressiven Tumoren effektiver als Chemotherapie-Kombi 

  • DESTINY-Breast02: Bestätigung der Ergebnisse mit Trastuzumab-Deruxtecan von DESTINY-Breast01

  • DESTINY-Breast03: T-DXd verlängert Überleben im Vergleich zu T-DM1

  • TRIO-US B-12-TALENT: Neoadjuvantes T-DXd aktiv bei HER2-low-Mammakarzinom

  • SERENA-2-Studie: Camizestrant in Phase 2 besser als Fulvestrant

  • CAPItello-291-Studie: Capivasertib plus Fulvestrant bessert PFS bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

  • SOFT-Studie: BCI-Score zeigt an, welche Frauen von ovarieller Suppression profitieren

  • STIC-CTC-Studie: ctDNA-unterstützte Therapieentscheidung kann Langzeit-Outcome verbessern

RIGHT Choice: Ribociclib in der Erstlinientherapie bei aggressiven Tumoren effektiver als Chemotherapie-Kombi 

In der 1. prospektiven Studie zum Vergleich eines CKD4/6-Inhibitors plus endokriner Therapie (ET) im Vergleich zu einer Kombinations-Chemotherapie bei Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom erwies sich Ribociclib plus ET als überlegen. 

Resultate der RIGHT-Choice-Studie hat Prof. Dr. Yen-Shen Lu, Nationale Universitätsklinik, Taipeih (Taiwan), vorgestellt (GS1-10). „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir durch den Einsatz von Ribociclib als Erstlinientherapie in Kombination mit einer endokrinen Therapie eine Chemotherapie vermeiden oder verzögern und den Patientinnen – auch denen mit aggressiver, lebensbedrohlicher Krankheit – die mit einer Chemotherapie verbundenen Nebenwirkungen ersparen können“, so seine Schlussfolgerung. 

Bei Frauen mit fortgeschrittenem und aggressivem Mammakarzinom ist derzeit eine Kombinations-Chemotherapie Standard. Der CDK4/6-Hemmer Ribociclib plus ET hatte in Phase-3-Studien bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativen fortgeschrittenem Mammakarzinom eine Verbesserung des progressionsfreien (PFS) und des Gesamt-Überlebens (OS) im Vergleich zu alleiniger ET gezeigt.

In der Phase-2-Studie RIGHT Choice wurden nun erstmals prospektiv und randomisiert Ribociclib plus Aromatase-Hemmer (Letrozol oder Anastrozol) plus Goserelin versus Chemotherapie-Kombination (Docetaxel plus Capecitabin oder Paclitaxel plus Gemcitabin oder Capecitabin plus Vinorelbin) in der Erstlinientherapie bei 222 prä- oder perimenopausalen Patientinnen mit aggressiver Erkrankung verglichen. 

Nach einem medianen Follow-Up von 24,1 Monaten war das PFS in der mit Ribociclib plus ET behandelten Gruppe mit 24 Monaten fast 1 Jahr länger als in der Vergleichsgruppe mit 12,3 Monaten (Hazard-Ratio 0,54, p=0,0007). Dieser Effekt war in den meisten vordefinierten Subgruppen nachweisbar. 

Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen war mit 18,6 Monaten in der Ribociclib-Gruppe ebenfalls deutlich länger als in der Chemotherapie-Gruppe mit 8,5 Monaten (HR 0,45).

Die Gesamtansprechrate war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich mit 65,2% unter Ribociclib plus ET und und 60% bei Chemotherapie ähnlich. 

In der Ribociclib-Gruppe kam es seltener zu Nebenwirkungen, die Dosierung musste weniger oft verringert werden als in der Chemotherapie-Gruppe.

DESTINY-Breast02: Bestätigung früherer Ergebnisse mit Trastuzumab-Deruxtecan

„Die Ergebnisse von DESTINY-Breast02 bestätigen die Ergebnisse von DESTINY-Breast01 und zeigen eine hohe Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom“ so Dr. Ian Krop, Associate Cancer Center Director for Clinical Research, Chief Clinical Research Officer am Yale Cancer Center, New Haven, bei der Vorstellung der Studienergebnisse (GS2-01). „Darüber hinaus zeigen sie, dass T-DXd nicht nur hochaktiv, sondern auch konventionellen Chemotherapie-basierten Therapien bei dieser Patientenpopulation überlegen ist.“

In die randomisierte, offene, multizentrische Studie waren 608 Frauen mit progredientem metastasiertem Mammakarzinom nach Vorbehandlung mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) aufgenommen worden. Randomisiert erhielten 406 Frauen T-DXd alle 3 Wochen oder eine Therapie nach Wahl des Behandlers (TPC) aus Trastuzumab/Capecitabin oder Lapatinib/Capecitabin (n=202). 

Der primäre Endpunkt PFS wurde erreicht. T-DXd verlängerte das mediane PFS von 6,9 Monaten unter TPC auf 17,8 Monate (HR 0,359, p<0,000001). Dieser Effekt war in allen vordefinierten Subgruppen nachweisbar.

Auch der wichtige sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) wurde durch T-DXd signifikant verbessert von 26,5 auf 39,2 Monate (HR 0,658, p=0,0021). 

Unter T-DXd kam es bei den meisten Patientinnen zu einer Tumorverkleinerung. Die Gesamtansprechrate lag bei 69,7% versus 29,2% unter TPC. 14% der Frauen sprachen komplett auf T-DXd, 5% auf die TPC an.

Die T-DXd-Behandlung dauerte 11,3 Monate, die TPC 4,5 Monate. Ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen war mit T-DXd bei 14,4%, mit TPC bei 5,1% der Patienten erforderlich. Häufigste Ursache in der T-DXd-Gruppe waren Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung.

DESTINY-Breast03: T-DXd verlängert Überleben im Vergleich zu T-DM1

Eine aktualisierte Analyse der DESTINY-Breast-03 nach einem Follow-Up von 28 Monaten ergab, dass der Effekt von T-DXd auf das PFS anhielt mit einem vierfach längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter T-DM1 und dass T-DXd das Gesamtüberleben signifikant verlängerte, wobei die Daten in beiden Gruppen noch nicht reif sind (GS2-02).

„Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten ein bemerkenswertes Gesamtüberleben und einen anhaltenden PFS-Nutzen mit T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die unter vorheriger Therapie fortgeschritten waren, was die Anwendung von T-DXd gegenüber T-DM1 in der Zweitlinientherapie weiter unterstützt", sagte Prof. Dr. Sara Hurvitz, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles. „Mit dieser Gesamtüberlebensanalyse können wir bestätigen, dass der zuvor nachgewiesene Nutzen von T-DXd bei der Verbesserung des progressionsfreien Überlebens in eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens übersetzt wird, dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil für unsere Patientinnen.“

In DESTINY-Breast03 hatten 524 Teilnehmerinnen mit HER2-positivem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab plus Chemotherapie behandelt worden waren, randomisiert entweder T-DXd oder T-DM1 erhalten ( Medscape berichtete). Das PFS wurde durch T-DXd bei der ersten Analyse mit einer HR von 0,28 hoch signifikant verbessert.

Die aktualisierte Analyse ergab, dass Frauen der T-DXd-Gruppe im Median 28,8 Monate ohne Progression und damit viermal länger als die Frauen der T-DM1 Gruppe mit im Median 6,8 Monaten lebten. Das Risiko für Progression und Tod wurde durch T-DXd um 77% hochsignifikant gesenkt (HR 0,33, p<0,000001). 

In beiden Gruppen ist der wichtige sekundäre Endpunkt OS noch nicht erreicht. Mit T-DXd behandelte Patientinnen hatten ein um 36% geringeres Sterberisiko als die mit T-DM1 behandelten Frauen (HR 0,64, p=0,0037). Nach 12 Monaten waren 94,1% der Frauen im T-DXd-Arm am Leben, verglichen mit 86% im T-DM1-Arm. Nach 24 Monaten betrugen die OS-Raten 77,4% bzw. 69,9%.

Unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥ 3 wurden bei 56,4% bzw. 51,7% der Patienten in den T-DXd- und T-DM1-Armen beobachtet. Eine Therapie-bedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis trat bei 15,2% bzw. 3,1% der Patienten auf. Sie waren jedoch selten schwer.

TRIO-US B-12-TALENT: Neoadjuvantes T-DXd aktiv bei HER2-low-Mammakarzinom 

Daten zum neoadjuvanten Einsatz von T-DXd stellte Prof. Dr. Aditya Bardia, Harvard Medical School, Boston, mit den Ergebnissen der Phase-2-Studie TRIO-US B-12 TALENT vor (GS2-03). Die objektive Ansprechrate von Patientinnen mit lokalisiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-low Mammakarzinom auf eine neoadjuvante Therapie mit T-DXd betrug 68% % ohne Anastrozol und 58% in Kombination mit Anastrozol.

„Dies ist der erste Bericht über neoadjuvantes T-DXd bei Patientinnen mit lokalisiertem HR-positivem, HER2-low Mammakarzinom“, sagte Bardia. „Die Ergebnisse könnten die Grundlage für künftige Studien mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wie T-DXd für Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium bilden.“

In der Untersucher-initiierten Studie erhielten 29 Patienten T-DXd in Arm A und 29 Patienten T-DXd plus Anastrozol in Arm B. Nach Behandlung mit T-DXd wurden bei 49% der Frauen Veränderungen in der Expression von HER2 beobachtet, wobei in der Mehrzahl der Fälle die HER2-Expression abnahm.

Häufigste Nebenwirkung war Übelkeit, eine Pneumonitis trat bei 1 Patientin auf. 

„Die Studie zeigte, dass T-DXd bei HER2-low, HR-positivem, lokalisiertem Brustkrebs relativ sicher war. Sie bietet einen translationalen Rahmen für zukünftige Studien, einschließlich Kombinationstherapien im neoadjuvanten Setting, um die klinischen Ergebnisse weiter zu verbessern“, so Bardia.

SERENA-2-Studie: Camizestrant in Phase 2 besser als Fulvestrant

Der oral applizierbare SERD (selektive Östrogenrezeptor-Degrader) Camizestrant verbesserte bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom das PFS im Vergleich zu parenteral appliziertem Fulvestrant, dem einzigen im Handel befindlichen SERD. Dieses Ergebnis der Phase-2-Studie SERENA 2 präsentierte Dr. Mafalda Oliveira, Universitätsklinik Vall d’Hebron, Barcelona (GS3-02).

In der von AstraZeneca finanzierten Studie erhielten 242 Patientinnen, die zuvor mit nur einer Therapielinie behandelt worden waren, randomisiert Fulvestrant (n=73) oder eine von 3 Dosierungen Camizestrant, und zwar 75 mg (n=74), 150 mg (n=73) oder 300 mg (n=20). Der 300-mg-Arm wurde aus strategischen Gründen vorzeitig abgebrochen. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Camizestrant-Arme zu vergleichen.

Camizestrant reduzierte das PFS-Risiko signifikant um 42% mit 75 mg (p=0,012) und um 33% mit 150 mg (p=0,016) im Vergleich zu Fulvestrant. Patienten unter 75 mg bzw. 150 mg Camizestrant hatten ein medianes PFS von 7,2 bzw. 7,7 Monaten im Vergleich zu 3,7 Monaten bei Therapie mit Fulvestrant.

Subgruppenanalysen zeigten, dass Camizestrant auch bei Patienten wirksam war, die zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten hatten oder die an Lungen- oder Lebermetastasen litten.

Bei Patientinnen mit nachweisbarer ESR1-Mutation führten 2 Dosen Camizestrant im Vergleich zu Fulvestrant ebenfalls zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen (6,3 bzw. 9,2 Monate vs. 2,2 Monate; HR 0,33 bzw. HR 0,55). Die Behandlung mit Camizestrant reduzierte die ESR1-Mutations-ctDNA ab Zyklus 2 auf einen nicht nachweisbaren oder nahezu nicht nachweisbaren Wert. 

Therapie-induzierte Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 waren in allen Dosisstufen selten. 

Häufigste unerwünschte Wirkung unter Camizestrant war eine Photopsie (Lichterscheinungen im Auge), meist jedoch nur vom Schweregrad 1. Der Mechanismus ist derzeit nicht bekannt. Untersuchungen ergaben keine strukturellen Veränderungen am Auge.

Derzeit werden Wirksamkeit und Verträglichkeit und Verträglichkeit von Camizestrant bei Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom u.a. in den Phase-3-Studien SERENA-4 und SERENA-6 untersucht.

CAPItello-291-Studie: Capivasertib plus Fulvestrant bessert PFS bei fortgeschrittenem Mammakarzinom 

Der AKT-Inhhibitor Capivasertib verdoppelte bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem und auf Aromatase-Inhibitoren resistentem Mammakarzinom das PFS im Vergleich zu alleiniger Fulvestrant-Gabe. Diese Ergebnisse der Phase-3-Studie CAPItello-291 stellte Prof. Dr. Nicholas Turner, Institute of Cancer Research, London, vor (GS3-04). „Die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei relativ guter Verträglichkeit ist äußerst ermutigend“, sagte Turner. „Wir sind zuversichtlich, dass Capivasertib eine neue Behandlungsoption für Patienten ist, deren Krebs unter einer endokrinen Therapie fortgeschritten ist.“

Capivasertib ist ein potenter, selektiver Inhibitor aller 3 AKT-Isoformen, er beeinflusst dadurch den PI3K-AKT-Signalweg. In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie CAPItello-291-Studie erhielten 708 prä- und postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, die resistent auf Aromatase-Inhibitoren waren, randomisiert Capivasertib (400 mg zweimal täglich an 4 Tagen der Wochen, gefolgt von 3 Tagen Pause) plus Fulvestrant (500 mg Tag 1 und 15 im ersten Zyklus, dann alle 4 Wochen) oder Placebo plus Fulvestrant. 

Der kombinierte primäre Endpunkt umfasste das PFS in der Gesamtpopulation sowie das PFS bei Frauen mit Mutationen im AKT-Signalweg.

In der Gesamtgruppe erreichten Frauen unter Capivasertib plus Fulvestrant ein medianes progressionsfreies Überleben von 7,2 Monaten, verglichen mit 3,6 Monaten bei Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant (HR 0,6, p<0,001). 

Die objektive Ansprechrate betrug 22,9% mit Capivasertib verglichen mit 12,2% mit Placebo. 

Bei Patientinnen mit AKT-Signalweg-Mutationen betrug das mediane progressionsfreie Überleben unter Capivasertib 7,3 Monate und die objektive Ansprechrate 28,8%. In der Vergleichsgruppe überlebten die Frauen im Median 3,1 Monaten ohne Progression, 9,7% sprachen an.

Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher, die am häufigsten unter Capivasertib vs. Placebo auftraten, waren Durchfall (9,3% vs. 0,3%), makulopapulöser Ausschlag (5,4% vs. 0,3%) und Stomatitis (2,0% vs. 0%). Sowohl im Capivasertib- als auch im Placebo-Arm kam es bei 2,3% der Patienten zu einem Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen.

SOFT-Studie: BCI-Score zeigt an, welche Frauen von ovarieller Suppression profitieren

Der Breast-Cancer-Index-Test (BCI) ermöglicht bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom eine bessere Beurteilung, wer von einer adjuvanten endokrinen Therapie profitieren kann (GS1-06). Prof. Dr. Ruth O’Regan, Universität von Rochester, sagte bei einer Pressekonferenz: „Dies ist der erste Gentest, der einen Nutzen einer ovariellen Suppression anzeigt.“ 

Sie hatte eine Untergruppe von 1.687 Patienten der SOFT-Studie analysiert mit der Frage, ob mit Hilfe des BCI die Prognose besser beurteilt werden kann und ob prämenopausale Frauen von einer ovariellen Suppression profitieren können. Nach 12 Jahren Follow-Up hatten Frauen ohne Lymphknotenbeteiligung mit einem hohen BCI ein um 98% höheres Rezidivrisiko als Frauen mit niedrigem BCI. Ein ähnlicher Anstieg wurde bei Patientinnen beobachtet, bei denen 1 bis 3 Lymphknoten befallen waren. 

Bei Frauen mit niedrigem Score sank durch eine zusätzliche Gabe von ovarieller Suppression zusätzlich zu Exemestan oder Tamoxifen das Rezidivrisiko nach 12 Jahren im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Tamoxifen von 11,6 auf 7,3%. Der prädiktive Nutzen des Scores war unabhängig von Alter, Lymphknotenbefall und einer Chemotherapie.

„Wenn dieser Score validiert wird, könnte er zur dazu eingesetzt werden, um zu bestimmen, welche prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Suppression benötigen. So könnten zusätzliche Nebenwirkungen bei denjenigen vermieden werden kann, die wahrscheinlich nicht davon profitieren“, erläuterte O'Regan. 

Verschiedene Experten sahen die Ergebnisse jedoch eher kritisch (wie  Medscape  berichtet hat). 

STIC-CTC-Studie: ctDNA-unterstützte Therapieentscheidung kann Langzeit-Outcome verbessern

Die Bestimmung der ctDNA erleichtert es bei Frauen mit metastasiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom in der Erstlinie zwischen einer Chemotherapie und einer endokrinen Therapie zu wählen. Wie die Ergebnisse der STIC-CTC-Studie zeigten, kann man hiermit einen Überlebensvorteil erreichen (GS3-09).

„Die STIC CTC ist die erste Studie, die den klinischen Nutzen der CTC (Zahl der zirkulierenden Tumorzellen) als Biomarker in der Behandlung des Mammakarzinoms belegt. Dies deutet darauf hin, dass eine einmalige Bestimmung der CTC vor Beginn der Behandlung die Entscheidung zwischen Chemotherapie und endokriner Monotherapie bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem /HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs leiten kann“, sagte Studienleiter Prof. Dr. François-Clément Bidard, Institut Curie und Universität Versailles – Saint-Quentin-en-Yvelines, Paris. „Unsere Studie zeigt, dass die Integration prognostischer Biomarker in den Behandlungsalgorithmus das Management und die Ergebnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs verbessern kann.“

Erste Ergebnisse der Studie waren 2018 berichtet worden. Ssie zeigten einen Vorteil im PFS bei den Frauen, die wegen einer hohen CTC mit einer Chemotherapie behandelt worden sind. Nach einer Nachbeobachtungszeit von nun 5 Jahren zeigen die Ergebnisse zum Gesamtüberleben, dass die auf der CTC basierte Strategie besser war. 

In einer Subgruppe von 25% der Studienteilnehmerinnnen mit hohem CTC war das OS bei Behandlung mit Chemotherapie signifikant besser als bei endokriner Therapie. Mit Chemotherapie überlebten die Frauen im Median 51,9 Monate, mit endokriner Therapie 35,4 Monate (HR 0,53, p = 0,001). Bei Frauen mit niedrigem CTC bleibt die endokrine Therapie Standard.

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