siRNA Olpasiran senkt Lipoprotein(a) um über 95% – aber was bedeuten die OCEAN(a)-DOSE Ergebnisse fürs kardiovaskuläre Risiko?

Chicago – Olpasiran, eine siRNA (small interfering RNA), senkte in einer Dosierung von 75 mg oder höher alle 12 Wochen bei Patienten mit atherosklerotischen Erkrankungen und erhöhtem Lipoprotein(a)-Wert die Konzentration von Lp(a) um mehr als 95% im Vergleich zu Placebo. Häufigste Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle.

„Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für künftige Phase-3-Studien“, so Dr. Michelle O’Donoghue, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, die die Dosisfindungsstudie OCEAN(a)-DOSE bei den Scientific Sessions 2022 der American Heart Association (AHA) präsentiert und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat ^[1,2].

Auch Diskutant Prof. Dr. Stephen Nicholls, Medicine Monash Health, Victorian Heart Institute, Clayton, Australien, bezeichnete Olpasiran nach den nun vorliegenden Daten als stark Lp(a)-senkend und gut verträglich. Damit befinde sich neben Antisense-Oligonukleotiden eine weitere Option zur Senkung von Lp(a)-Konzentrationen in der klinischen Entwicklung.

Offen sei allerdings, ob die Lp(a)-Senkung auch das kardiovaskuläre Risiko verringere und wie stark Lp(a) dafür gesenkt werden müsse. Die Frage sei auch, ob primäre oder sekundäre Prävention wichtig seien und ob andere Faktoren, wie Entzündungseinflüsse, diese Risikosenkung beeinflussen.

Und noch völlig unklar sei, warum wir überhaupt Lp(a) haben und ob eine Reduktion um mehr als 90% unbekannte Langzeitfolgen haben wird. Möglicherweise erhöhten substanzielle Senkungen des Lp(a)-Spiegels die Rate von Diabetes mellitus. Offen seien auch die Konsequenzen eines Therapiestopps.

Die wichtigste Frage aber ist, so Nicholls: „Wann werden wir einen weit verbreiteten Lp(a)-Test in der klinischen Praxis zur Verfügung haben?“

Lp(a) und Atherosklerose

Lp(a) besteht aus einem Apolipoprotein-B-haltigen Lipoprotein, das kovalent an Apolipoprotein(a) gebunden ist. Zahlreiche epidemiologische Studien haben in den letzten 30 Jahren einen Zusammenhang zwischen höheren Lp(a)-Konzentrationen und einem erhöhten Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt.

Darüber hinaus gibt es genomische Assoziations- und Mendelsche Randomisierungsstudien, die eine kausale Rolle von Lp(a) bei der Atherosklerose und verkalkter Aortenklappenstenose unterstützen.

Die Plasmakonzentration von Lp(a) ist primär genetisch determiniert (ca. 70 bis ≥ 90%), die Expression wird durch das Apolipoprotein(a)-Gen (LPA) reguliert.

Dosisfindungsstudie mit Olpasiran

Olpasiran ist ein small interfering RNA-Molekül, das in der Leberzelle in einen RNA-induzierten Silencing Komplex (RISC) eingebaut wird. Der Komplex bindet an die Apolipoprotein(a)-mRNA, baut diese ab und verhindert dadurch die Synthese von Lp(a).

In der von Amgen unterstützten Phase-2-Studie OCEAN(a)-DOSE (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein[a] Reduction-Dose Finding Study) wurden nun Wirksamkeit und Sicherheit der wiederholten Verabreichung unterschiedlicher Olpasiran-Dosen in 7 Ländern in 34 Kliniken untersucht.

281 Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit atherosklerotischen Erkrankungen und einem Lp(a)-Spiegel über 150 nmol/l (62,5 mg/dl) erhielten doppelblind und randomisiert Placebo oder alle 12 Wochen Olpasiran 10 mg, 75 m oder 225 mg oder alle 24 Wochen 225 mg.

Primärer Endpunkt war die prozentuale Änderung des Lp(a)-Spiegels in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert. Wichtiger sekundärer Endpunkt war die prozentuale Änderung des Lp(a)-Wert in Woche 48.

Die demografischen Parameter der Patienten unter Olpasiran (n=227) und unter Placebo (n=54) waren gut vergleichbar. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren, 32% der Patienten waren Frauen. Die mediane Baseline-Lp(a)-Konzentration lag bei 260,3 nmol/l (108,5 mg/dl), die mediane LDL-Cholesterinkonzentration bei 67,5 mg/dl.

Zu Studienbeginn nahmen 88% der Patienten ein Statin, 52% Ezetimib und 23% einen PCSK9-Hemmer.

In allen Olpasiran-Gruppen nahm die Lp(a)-Konzentration signifikant und erheblich ab. Die Placebo-bereinigte mittlere prozentuale Veränderung der Lp(a)-Werte betrug:

• –70,5% mit der 10-mg-Dosis,

• –97,4% mit der 75-mg-Dosis,

• –101,1% mit der 225-mg-Dosis jeweils alle 12 Wochen und

• –100,5% mit der 225-mg-Dosis alle 24 Wochen (p < 0,001 für alle Vergleiche mit dem Ausgangswert).

Dieser Effekt konnte in allen Subgruppen gesehen werden.

Mit Olpasiran betrug die Placebo-bereinigte mittlere prozentuale Veränderung der LDL-Cholesterin-Konzentration nach 36 Wochen zwischen –22,6% und –24,8% in den verschiedenen Dosierungsstufen. Die Placebo-bereinigte mittlere prozentuale Veränderung der Apolipoprotein-B-Konzentration reichte von –16,7% bis –18,9%.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war unter Olpasiran und Placebo ähnlich. Bei Dosierungen ab 75 mg Olpasiran kam es vermehrt zu Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerzen.

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Credits:
Photographer:  © Designer491
Lead image: Dreamstime.com

Medscape © 2022 

Diesen Artikel so zitieren: siRNA Olpasiran senkt Lipoprotein(a) um über 95% – aber was bedeuten die OCEAN(a)-DOSE Ergebnisse fürs kardiovaskuläre Risiko? - Medscape - 15. Nov 2022.