Erblindung stoppen: Sind Komplement-Inhibitoren die erhoffte Lösung bei der trockenen altersabhängigen Makuladegeneration?

Dr. Klaus Fleck

Interessenkonflikte

28. Oktober 2022

Eine effektive Therapie gegen die trockene – und häufigste – Form der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) existiert bislang nicht. Neue Studienergebnisse mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Komplement-Inhibitoren lassen jedoch hoffen – denn sie scheinen geeignet, im Spätstadium der Erkrankung das Fortschreiten des Sehverlusts zu bremsen.

Über das Wirkprinzip der Substanzen und den Stand ihrer klinischen Entwicklung berichtete Prof. Dr. Frank Holz vom Universitätsklinikum Bonn beim diesjährigen Kongress der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) in Berlin [1].

Spätstadium mit Untergang von Photorezeptoren

In den Industrieländern ist die fortgeschrittene AMD die häufigste Ursache für schweren Sehverlust und Erblindung im Alter über 65 Jahre. Ihren beiden Formen trockene und feuchte AMD liegt ein gestörter Stoffwechsel in der Netzhaut zugrunde.

Prof. Dr. Frank Holz

„Während sich der Verlauf der feuchten (exsudativen, neovaskulären) Form bereits seit rund 15 Jahren gut durch Injektionen von VEGF-Inhibitoren abmildern lässt, stellt die trockene AMD bislang ein ungelöstes Problem dar“, erklärte Holz. Ihre Progression ist langsamer als bei der exsudativen AMD, sie führt im Spätstadium zu einem fortschreitenden Untergang von Photorezeptoren in der Netzhautmitte, kann aber auch bereits vorher in eine feuchte AMD übergehen.

Die Spätform der trockenen AMD wird auch als geographische Atrophie bezeichnet, die meist eine Folge progredienter Ablagerungen (Drusen) unterhalb der Netzhaut ist.

Einflussfaktor Komplementsystem

Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) spielen zur Blutdruckkontrolle sowie zur Organprotektion eine herausragende Rolle. Zur RAS-Blockade stehen seit den 1980er-Jahren ACE-Hemmer zur Verfügung, in den 1990er-Jahren kamen als Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten die Sartane dazu, seit etwa 2000 schließlich die direkten Renin-Inhibitoren, in Deutschland vertreten durch Aliskiren.

Prof. Dr. Frank Holz

Anfänglich wurden große Hoffnungen in die Kombinationstherapie gesetzt – etwa ACE-Hemmer plus Sartan. Dies gründete auf theoretischen Überlegungen und kleineren Studien mit Surrogatparametern als Endpunkten. Große kontrollierte Studien brachten allerdings ernüchternde Ergebnisse. Die größte Untersuchung zur Kombinationstherapie von einem ACE-Hemmer plus Sartan war die ONTARGET-Studie, die den direkten Vergleich ACE-Hemmer versus Sartan und die Kombination ACE-Hemmer plus Sartan im Vergleich zu ACE-Hemmer alleine bei einer Hochrisikopopulation untersuchte.

 
Während sich der Verlauf der feuchten … Form bereits seit rund 15 Jahren gut … abmildern lässt, stellt die trockene AMD bislang ein ungelöstes Problem dar. Prof. Dr. Frank Holz
 

Harte kardiovaskuläre Endpunkte zwischen der Ramipril- und der Telmisartan-Gruppe unterschieden sich nicht. Auch die Kombinationstherapie Telmisartan plus Ramipril brachte keinen Vorteil gegenüber der Ramipril-Therapie alleine. Allerdings war die Nebenwirkungsrate der Kombinationstherapie höher – mit klarem Nachteil in den renalen Endpunkten gegenüber der jeweiligen Einzeltherapie mit Ramipril oder Telmisartan.

Im Prinzip ähnliche Resultate zeigte die ALTITUDE-Studie, die an über 8.000 Patienten (mit koronarer Herzerkrankung und/oder diabetischer Nephropathie, vorbehandelt mit ACE-Hemmer oder Sartan) den Effekt einer On-top-Gabe von Aliskiren auf kardiovaskuläre und renale Komplikationen untersuchte. Sie wurde Ende 2011 vorzeitig abgebrochen, da unter Aliskiren die Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie, ANV) deutlich anstiegen.

Die doppelte Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems sollte daher vermieden werden.

Verlangsamung des Atrophie-Prozesses

Die mit dem C3-Inhibitor Pegcetacoplan durchgeführten und jetzt auf dem DOG-Kongress präsentierten Phase-3-Studien (mit 24-Monatsdaten) konnten dem Bonner Ophthalmologen zufolge zeigen, dass der monatlich oder zweimonatlich ins Auge injizierte Wirkstoff die Progression der atrophischen Areale zwar nicht aufhalten kann, jedoch merklich verlangsamt.

Die Effektgröße gab er mit einer jährlichen Progressionsverlangsamung von 16% bis 22% an. „Auch wenn dies auf den ersten Blick nicht sehr viel erscheint, kann es für den einzelnen Patienten klinisch hoch relevant sein.“

 
Hinter dieser geographischen Atrophie steht ein multifaktorieller, komplexer Degenerationsprozess, bei dem unter anderem eine Hyperaktivierung des Komplementsystems … eine Rolle spielt. Prof. Dr. Frank Holz
 

Dies sei vor allem dann der Fall, wenn die Erkrankung zunächst noch auf die Netzhaut außerhalb der Stelle des schärfsten Sehens (Fovea centralis im Zentrum der Makula) beschränkt ist. „Denn dann lässt sich das Fortschreiten des Sinneszellenuntergangs in Richtung Makulazentrum hinauszögern und damit der Erhalt der zentralen Sehschärfe verlängern, was für Fähigkeiten wie Lesen oder Gesichter-Erkennung und damit die Lebensqualität der Patienten von großer Bedeutung sein kann.“

Bereits in diesem Jahr wurde die Zulassung des C3-Inhibitors in den USA beantragt, in der EU sei der Antrag für das kommende Jahr geplant, so Holz.

 
Nach etlichen fehlgeschlagenen pharmakologischen Ansätzen auf diesem Gebiet gibt es jetzt erstmals Wirksamkeitsnachweise für 2 Wirkstoffe, die in der beabsichtigten Weise im Komplementsystem angreifen- Prof. Dr. Frank Holz
 

Daneben nannte er als weiteren Komplement-Inhibitor den C5-Inhibitor Avacincaptad pegol, bei dem aktuelle Phase-3-Studienergebnisse ebenfalls positive Therapieeffekte gezeigt hätten.

Gentherapie als weniger aufwändige Alternative?

Als „Wermutstropfen“ einer AMD-Therapie mit diesen Komplement-Inhibitoren bezeichnete Holz die regelmäßige und damit aufwändige Spritzenapplikation mit ein- oder zweimonatlicher Injektion des Wirkstoffs.

Deshalb werde aktuell auch an gentherapeutischen Ansätzen gearbeitet mit dem Ziel, nur eine einmalige Behandlung durchführen zu müssen, welche dann lebenslang wirken könnte. „Auch hierbei wird das Komplementsystem adressiert, indem durch einen mikrochirurgischen Eingriff ein Vektor – in diesem Fall eine therapeutische Nukleinsäure – in die betroffene Netzhautregion injiziert wird", erläuterte Holz.

In der Horizon-Phase-2-Studie wird der Wirkstoff GT005 auf diese Weise bei Patienten mit geographischer Atrophie verabreicht. Der Behandlungsansatz führt zu einem erhöhten Spiegel an Komplementfaktor I (CFI) und drosselt so die Aktivität des Komplementsystems im Bereich der Makula.

„Sollten diese Behandlungsansätze eine Zulassung für die atrophische Spätform der AMD erhalten, kämen sie prinzipiell auch für eine Prüfung der Anwendung in frühen Erkrankungsstadien infrage – in der frühen und intermediären Form der AMD“, erklärte Holz. „Ziel wäre hier eine Prävention, damit die Spätform sowohl der trockenen als auch der feuchten Form verhindert werden könnte.“

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Kommentar

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