Dritter im Bunde: Als direkter Interleukin-6-Antikörper wirkt Olokizumab bei Rheumatoider Arthritis so gut wie Adalimumab

Dr. Bianca Bach

Interessenkonflikte

7. Oktober 2022

Jeweils in Kombination mit Methotrexat (MTX) erwies sich der neue Interleukin-6 (IL-6)-Antikörper Olokizumab in einer Phase-3-Studie bei MTX-refraktären Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) gegenüber Placebo als signifikant überlegen. Zudem zeigte sich Olokizumab nicht weniger wirksam als der Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitor Adalimumab. Die Ergebnisse der randomisiert-kontrollierten Multicenter-Studie wurden jetzt im New England Journal of Medicine publiziert [1].

Anders als die schon zugelassenen IL-6-Inhibitoren Tocilizumab und Sarilumab richtet sich der von der Gruppe um Prof. Dr. Josef Smolen, Universitätsklinik Wien, klinisch geprüfte humanisierte, monoklonale Antikörper Olokizumab nicht gegen den IL-6-Rezeptor, sondern direkt gegen den Liganden.

Dritter IL-6-Antagonist

Somit könnte der neue Wirkstoff gegebenenfalls auch eine Ausweichmöglichkeit sein, „wenn man einen sekundären Wirkverlust gegen die zwei anderen Interleukin-6 blockierenden Medikamente hat, und das unbedingt bei einer RA einsetzen möchte“, sagte Prof. Dr. Boris Ehrenstein, Oberarzt, Rheumatologie und Klinische Immunologie, Asklepios Klinikum Bad Abbach, im Gespräch mit Medscape. „Aber der Vorteil der anderen Interleukin-6 blockierenden Medikamente ist die Wirksamkeit in der Monotherapie. Das wurde in dieser Studie nicht untersucht und somit auch nicht gezeigt, ob die Monotherapie funktioniert.“

 
der Vorteil der anderen Interleukin-6 blockierenden Medikamente ist die Wirksamkeit in der Monotherapie Prof. Dr. Boris Ehrenstein
 

In den 4 Studienarmen, denen die Teilnehmerinnen und Teilnehmer 2:2:2:1 randomisiert zugeteilt wurden, erhielten 464 Patientinnen und Patienten über 24 Wochen Olokizumab in einer Dosierung von 64 mg alle 2 Wochen und 479 alle 4 Wochen subkutan (s.c.). 462 erhielten Adalimumab in Standarddosierung – 40 mg s.c. alle 2 Wochen –, die übrigen 243 bekamen Placebo. MTX wurde in allen Gruppen fortgeführt.

ACR20-Ansprechen nach 12 Wochen

Primärer Endpunkt war ein American College of Rheumatology 20 (ACR20)-Ansprechen in Woche 12. Ein ACR20-Ansprechen bedeutet eine mindestens 20%ige Verbesserung im Hinblick auf die Zahl geschwollener sowie druckschmerzhafter Gelenke und bei 3 von 5 anderen Domänen.  Nichtunterlegenheit gegenüber Adalimumab wurde angenommen, wenn die Untergrenze des 97,5%-Konfidenzintervalls des ACR20-Ansprechens unter Olokizumab oberhalb einer vorab festgelegten Grenze von -12 Prozentpunkten Unterschied zum ACR20-Ansprechen unter Adalimumab lag.

Den primären Endpunkt erreichten 44,4% unter Placebo, 66,9% unter Adalimumab, 70,3% unter Olokizumab alle 2 Wochen und 71,4% unter Olokizumab alle 4 Wochen. Die Unterschiede gegenüber Placebo waren signifikant, und beide Olokizumab-Regime erfüllten die Nicht-Unterlegenheitskriterien gegenüber Adalimumab.

Bei der ACR50-Response in Woche 24, also einer 50%igen Besserung der ACR-Parameter, war Olokizumab mit 50,4% bei zwei- und 50,1% bei vierwöchiger Applikation Placebo mit 22,6% ebenfalls überlegen. Unter Adalimumab hatten 46,3% ein ACR50-Ansprechen.

Während die ACR50-Response ein sekundärer Endpunkt der Studie war, wurde die ACR70-Antwort nur exploratorisch ermittelt. Die Autorinnen und Autoren weisen explizit darauf hin, dass aus diesen Werten keine Schlüsse gezogen werden dürfen.

Über 50 Prozent CDAI-Ansprechen zu Woche 24

Eine Remission auf Basis eines Scores unter mindestens 2,8 im Clinical Disease Activity Index (CDAI) erreichten nach 24 Wochen mehr Patienten und Patientinnen (52% und 58%) in den Olokizumab-Gruppen als unter Placebo (10%). Unter Adalimumab waren es 60%.

Da unter IL-6-Blockade die Bildung des CRP unterdrückt wird, wurde in dieser Studie der CDAI, der ohne diesen Wert auskommt. Im Gegensatz zum Disease Activity Score 28 (DAS28)-CRP, der, so schreiben Smolen und Kollegen, „nicht das ideale Maß zum Vergleich mit einem TNF-Inhibitor ist, aber aufgrund behördlicher Vorgaben mitbestimmt wurde.“ Allerdings geht der CRP-Wert als Parameter der Domäne „entzündliche Aktivität“ durchaus auch in die ACR-Response ein.

„Obwohl die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten schon relativ lange ihre Rheumatoide Arthritis und hohe CDAI-Scores zur Basisline hatten, hatten nur wenige nach 24 Wochen eine Remission nach CDAI“, so Smolen und Kollegen. Immerhin hatten sowohl unter Olokizumab als auch unter Adalimumab ungefähr jeweils die Hälfte eine niedrige Krankheitsaktivität (CDAI ≤ 10).

Brauchen wir einen dritten IL-6-Blocker?

„Wenn er klinische Ergebnisse liefert, die sich, im positiven Sinne, klar von den anderen 2 IL-6 blockierenden Medikamenten unterscheiden würden, hätte ich nichts gegen einen dritten IL-6-Inhibitor“, antwortete Ehrenstein auf die Frage von Medscape nach dem Nutzen eines 3. IL-6-Hemmers. „Wir haben auch fünf TNF-Inhibitoren.“ Die Studie liefere bisher keinen Nachweis eines Unterschieds – „einen Nachweis ohnehin nicht, weil ja kein Head-to-Head-Vergleich mit einem anderen IL-6 blockierenden Medikament stattfand. Aber man kann auch aus dieser Studie keinen großen Vorteil erkennen.“

Insgesamt hatten 70% und 70,9% der beiden Olokizumab-Gruppen Nebenwirkungen. Am häufigsten waren Infektionen mit 30,2% und 34%. Mit 32% und 34,6% kamen sie aber unter Adalimumab und Placebo ähnlich häufig vor.

Wenig schwerwiegende Infektionen

„Das Einzige, was einen überrascht, ist, dass die schwerwiegenden Infektionen geringer sind als bei Adalimumab“, sagte Ehrenstein. Das sei zunächst der einzige Aspekt, in dem sich das Medikament nach den bisherigen Daten vielleicht abheben könnte, so der Rheumatologe. „Wenn irgendwo ein Unterschied aus den Studiendaten abzulesen wäre, dann vielleicht dort.“

Schwere Infektionen betrafen weniger als 2% in den beiden Olokizumab-Gruppen sowie unter Placebo und 3,5% unter Adalimumab.

 
„Ein etwas geringeres Infektionsrisiko könnte ein Vorteil dieser Substanz sein, wenn dies in größeren Langzeit- und Registerstudien herauskäme.“ Prof. Dr. Boris Ehrenstein
 

„In Registerstudien sind manchmal die schwerwiegenden Infektionen bei den IL-6-Medikamenten gleich häufig wie bei klassischen TNF-Blockern – manchmal höher, aber nicht formal niedriger.“ Mit 3% Infektionen decke sich die Infektionsrate unter Adalimumab mit der auch in Registerstudien beobachteten Infektionsrate. „Ein etwas geringeres Infektionsrisiko könnte ein Vorteil dieser Substanz sein, wenn dies in größeren Langzeit- und Registerstudien herauskäme.“ Wegen des kurzen zeitlichen Verlaufs in der aktuellen Studie sei dies aber angesichts der großen klinischen Erfahrungen mit Tocilizumab vorerst nicht vergleichbar. 

Antikörper gegen Olokizumab bei rund 4-5 Prozent der Patienten

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) waren mit 0,4 bis 0,9% selten und gleichmäßig über alle Gruppen verteilt.

„Anti-IL-6-Rezeptor-Wirkstoffe sind stärker mit erhöhten Spiegeln von Serumlipiden, GPT und GOT assoziiert als TNF-Inhibitoren“, erinnerten Smolen und sein Team. „Die Befunde hat man in dieser Studie auch gesehen.“

Antikörper gegen Olokizumab entwickelten 3,8% in der Gruppe mit zweiwöchentlicher Applikation und 5,1% bei monatlicher Gabe.

„In unserer Studie war die Ausstiegsrate aufgrund von Nebenwirkungen in den Olokizumab-Gruppen ähnlich wie die Rate in der Adalimumab-Gruppe“, so die Autorinnen und Autoren. So beendeten 4,5% und 6,3% unter Olokizumab und 5,6% unter Adalimumab die Studie aufgrund von Nebenwirkungen. Unter Placebo lag die Abbruchrate bei 3,7%.

Größere und längere Studien nötig

Im Hinblick auf die Aussagekraft der Studie verwies Ehrenstein auf die kurze Beobachtungszeit. Anders als bei den anderen Substanzen, wo entsprechende Daten vorliegen, sei unklar, wie sich die Einnahme des IL-6-Antikörpers auf die Röntgenprogression und weitere Aspekte auswirke. „Da gibt es viele Fragezeichen.“

 
Die Studie war (...) über eine zu kurze Dauer durchgeführt worden, vor allem, um seltene Ereignisse zu beurteilen. Prof. Dr. Boris Ehrenstein
 

Das räumen auch die Autoren und Autorinnen ein. Eine Bildgebung, um die Gelenkerkrankung zu evaluieren, erfolgte nicht. „Die Studie war bei einer relativ kleinen Zahl von Patientinnen und Patienten durchgeführt worden und über eine zu kurze Dauer, vor allem, um seltene Ereignisse zu beurteilen oder solche, die einer längeren Exposition bedürfen, beispielsweise Krebserkrankungen.“ Größere und längere Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von Olokizumab müssen folgen.

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