Ausbreitungsstrategien bei Glioblastomen entdeckt – Ansätze für neue Therapien?

In Deutschland erkranken jedes Jahr rund 7.000 Menschen an einem Hirntumor, etwa die Hälfte von ihnen an einem Glioblastom, einer besonders aggressiven Form der Erkrankung. Bis heute ist das Glioblastom unheilbar, doch es gibt Fortschritte bei Diagnostik und Therapie. Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg haben bei Glioblastomen eine elementar neue Ausbreitungsstrategie entdeckt.

Wie Glioblastome bislang therapiert werden, welche Rolle Impfungen, rekombinante Proteine und Parvoviren spielen und welche therapeutischen Ansätze sich aus der Entdeckung der Ausbreitungsstrategie womöglich ableiten lassen – darüber sprach Medscape mit Prof. Dr. Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik am UKHD.

Medscape: Glioblastome durchziehen das Gehirn wie ein Pilzgeflecht. Wie wird ein Glioblastom denn bislang therapiert? Operativ lässt sich der Tumor ja nur teilweise entfernen.

Wick: Dennoch wird ein Glioblastom operiert – und das zeitigt deutliche Effekte. Die Entlastung der Haupttumormasse – ohne Erzeugen eines neuen Defizits – ist prognostisch für die betroffenen Patienten sehr gut. Allerdings ist eine Operation beim Glioblastom niemals kurativ.

Dass eine Heilung nicht möglich ist, liegt an der speziellen Form und Ausbreitung des Glioblastoms. Eine Operation hilft dennoch – dies scheint daran zu liegen, dass das Wegfallen der Haupttumormasse vielleicht immunologisch positiv wirkt, vielleicht aber auch mit dem Thema Netzwerk-Kommunikation des Tumors verbunden ist. Der operative Eingriff stimuliert das Netzwerk im Sinne einer Resistenzsteigerung.

Wenn man die Haupttumormasse durch einen chirurgischen Eingriff verringert, schafft man zumindest vorübergehend – bis sich die Masse wieder regeneriert hat – eine bessere Ausgangssituation für den Patienten. Dies könnte auch damit zusammenhängen, dass die Kommunikation des Tumors nicht ungeregelt funktioniert, sondern nach einer gewissen Hierarchie und Ordnung, die eine gewisse Struktur (und Masse) benötigt.

Der andere Aspekt ist, dass über diese Kommunikation Unterstützung angefordert werden kann. Man kann sich das so vorstellen, dass eine Zelle, die mit einer anderen Zelle über einen Kanal verbunden ist, tatsächlich aus dieser anderen Zelle Hilfe bekommt, in Form von Organellen, beim Austausch von Ionen, und dass z.B. Stress oder Toxizität in großen Netzwerken viel besser ausgeglichen werden können als in kleinen Netzwerken. Das heißt, Angriffe von außen – etwa einen chirurgischen Eingriff – kann ein gut organisiertes Netzwerk besser ausgleichen, als vereinzelte Zellen das können.

2 Drittel der Patienten zeigen Resistenzen gegen die Chemotherapie

Medscape: Welchen Platz nehmen Bestrahlung und Chemotherapie bei der Behandlung von Glioblastomen ein?

Wick: Die Bestrahlung ist ein weiterer Therapieansatz. Sie führt dazu, dass die Zellen in einer Wachstumsphase im Zellzyklus angehalten werden. Durch eine Bestrahlung sterben die Zellen nicht, sondern sie werden praktisch arretiert. Und dieser Zellzyklus-Arrest reicht häufig aus, um Menschen mit Glioblastom sehr lange zu helfen. Für die Bestrahlung gilt aber das Gleiche wie für die Chirurgie: dass diese tief verzweigten Zellen nicht adressiert werden können.

Man hat das früher versucht, hat die Strahlendosis dann so weit verringert, dass man dem Gehirn damit nicht geschadet hat, doch diese geringe Dosis hat nicht mehr ausgereicht, um Kontrolle auszuüben. Wenn man den Tumor kontrollieren will, muss die Dosis hoch sein, und das Volumen muss entsprechend klein sein, da gibt es eine klare Grenze.

Alle Patienten bekommen ein Angebot für eine alkylierende Chemotherapie. In der Primärtherapie wird dabei momentan nur eine Substanz eingesetzt – Temozolomid. Das Problem dabei: 2 Drittel der Tumore in allen Zellen weisen eine Resistenz gegenüber dieser alkylierenden Chemotherapie auf, das heißt die Wirksamkeit dieser Therapie ist bei 2 Drittel der Patienten sehr begrenzt.

Bei dem einen Drittel, das diese Resistenz nicht aufweist, wirkt die Chemotherapie ziemlich gut. Doch auch da kommt es leider fast immer irgendwann zu einem Rezidiv, zu einer Krankheitsprogression (in meiner Praxis bisher immer, aber es gibt Menschen, die auch schon 20 Jahre mit dieser Erkrankung leben). Es scheint also Tumorzellen zu geben, die diese Chemotherapie-Phase still und ruhig überstehen und dann irgendwann wieder den Zellzyklus starten.

Medscape: Was halten Sie von elektrischen Wechselfeldern als Therapieoption?

Wick: Eine Therapie mit elektrischen Wechselfeldern wird momentan eingesetzt und auch Patienten angeboten. Das heißt, Patienten, die eine Radio-Chemotherapie gut überstehen, sollten auch ein Angebot für eine Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern erhalten.

Was dabei genau geschieht, ist allerdings nicht so gut bekannt wie bei den anderen Therapien. Man geht davon aus, dass auch der Zellzyklus – also die Teilung der Zellen – durch eine Störung in der Mitosespindel verändert wird. Man kann sich aber auch vorstellen – das ist jetzt Spekulation, aber ich denke, eine ganz fundierte Spekulation –, dass elektrische Wechselfelder auch ein gewisses Durcheinander in den zuvor beschriebenen Netzwerken verursachen. Doch das muss man noch tiefergehend untersuchen.

Unplausibel ist das nicht. Man weiß, dass solche elektrischen Wechselfelder die Organisation von Zellorganellen durcheinanderbringen. Und wir wissen auch, dass wir für diese Kommunikation eine ziemlich gute Ordnung und auch Organisation brauchen. Das wäre durchaus ein Ansatzpunkt, um zu verstehen, warum diese Therapie möglicherweise bei manchen Patienten einen gewissen Effekt zeigt.

Tumorzellen des Glioblastoms kopieren Vorläufer der Nervenzellen

Medscape: Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben bei Glioblastomen eine neue Ausbreitungsstrategie entdeckt und herausgefunden, dass die Tumorzellen Eigenschaften und Bewegungsmuster von Nervenzellen imitieren. Sie bezeichnen die Ergebnisse als „Meilenstein im Bereich Cancer Neuroscience“. Können Sie das erläutern?

Wick: Ein Glioblastom wächst nicht alleine als solide Masse, sondern das ganze Gehirn ist von dieser Erkrankung betroffen. Die Frage, wie sich die Einzelzellen des Tumors fernab der Haupttumormasse bewegen, wie sie dahin gekommen sind, wie sie weiter versorgt werden und was deren Interaktionspartner sind – all das wird in unserer Arbeit auf eine völlig neue Art beleuchtet.

Die Entwicklung der Beweglichkeit der Tumorzellen wird dabei als Überbleibsel der Hirnentwicklung erkannt. Die Tumorzellen haben Eigenschaften behalten, die unsere Vorläuferzellen für die Nervensystem-Entwicklung brauchen, damit aus wenigen Zellen ein geordnetes Nervensystem entstehen kann. Das heißt: Die Tumorzellen kopieren oder behalten letztlich Eigenschaften von Nervenzellen-Vorläuferzellen, die – anders als reife Nervenzellen – in einem ganz hohen Maße beweglich sind.

Beweglichkeit bedeutet dabei, dass man entlang eines eigentlich sehr dichtgepackten Netzwerks trotzdem vorankommt. Das bedeutet auch, dass bestimmte Prozesse – wie loslassen und sich dann wieder weiterbewegen – funktionieren müssen, und dass die Kommunikation zur Ursprungserkrankung aufrechterhalten werden muss.

Erstmals verstehen wir, was die unterschiedlichen Zelltypen eines Glioblastoms tun, welche molekularen Eigenschaften mit welchem Verhalten einhergehen und welcher Zelltyp (nämlich die ausschwärmenden Zellen) für das invasive Tumorwachstum verantwortlich ist. Für die Resistenz ist dagegen der netzwerkbildende Zelltyp verantwortlich, der sich erst aus diesen entwickelt.

Unterbrechung der Kommunikation könnte das Zellwachstum bremsen

Medscape: Welche Ansatzpunkte für neue Therapien sehen Sie?

Wick: Für neue Therapien sind zum einen diese Bewegungsphänomene ein Ansatzpunkt. Der andere Ansatzpunkt – und den finde ich fast noch interessanter – ist, dass die Programmschritte, die diese Tumorzellen benutzen, nicht mehr gebraucht werden. Denn unser reifes Nervensystem hat diese Programme, die für die Bewegung der Zellen in der Entwicklung notwendig waren, nicht mehr nötig.

Unser zentrales Nervensystem weist wenig Zellbewegung auf. Es handelt sich um Programme der Nervensystem-Entwicklung, die eigentlich im reifen Nervensystem abgeschaltet sind. In den Tumorzellen sind sie aber reaktiviert bzw. werden aktiv gehalten. Dieser spezifische Vorgang ergibt möglicherweise Ansatzpunkte für eine Therapie.

Die Bewegung der Zellen zu adressieren, das wird seit 20 Jahren versucht – es scheint aber in erheblichem Maße nebenwirkungsreich zu sein, weil diese Bewegungsmechanismen auch für andere, gesunde Zellen im Körper wichtig sind. Denn dann werden z.B. Verdauungsmechanismen und auch andere Proliferationsmechanismen – auf Schleimhäuten, im Blutsystem, im Knochenmark – angesprochen und funktionieren nicht mehr.

Noch ein weiterer möglicher Ansatz kommt hinzu: Auch die mehr oder weniger spezifische Interaktion zwischen den Nervenzellen und den Tumorzellen liefert aus unserer Sicht Ansatzpunkte für Therapien. Stichwort Epilepsie-Behandlung: Wir wissen, dass Menschen mit Hirntumoren stark oder verstärkt unter epileptischen Anfällen leiden. Man hat dies oft als reines Druckproblem begriffen: Im Gehirn liegt etwas Störendes vor und führt dazu, dass die elektrische Aktivität im Gehirn nicht mehr so geordnet ist. Dies kann bei manchen Menschen in bestimmten Situationen zu Ausfällen führen.

Die Kommunikation zwischen Tumorzellen und Nervenzellen findet durch Übertragungsstoffe statt, z.B. durch den Neurotransmitter Glutamat. Nun kann man überlegen, ob ein „Zuviel“ an Kommunikation im Sinne von zu starken Reizen epileptische Anfälle auslösen kann.

In dieser Arbeit zeigen wir, dass wir mit einer Unterbrechung dieser Kommunikation tatsächlich auch die Bewegung dieser Zellen und auch das Wachsen dieser Zellen, die Proliferation, behindern können.

Medscape: Welche Bedeutung haben Parvoviren für die Therapie?

Wick: Das große Thema für Krebs ist ja die Immuntherapie. Und eine Möglichkeit, Immuntherapien durchzuführen, sind Viren. Parvoviren sind eine plausible Therapie für proliferierende Zellen.

Parvoviren werden meist lokal eingesetzt. Das heißt: Eine Operationshöhle wird mit den Viren infiziert, und die Tumorzellen, die nach einer Operation verbleiben, werden durch diese Viren dann hoffentlich abgetötet.

Das ist der erste Schritt und die unmittelbare Wirkung einer Virustherapie. Man versucht, so ähnlich wie mit einem Medikament, Zellen abzutöten. Der Vorteil der Viren ist die hohe Spezifität, dass also wirklich nur sich teilende Zellen angegriffen werden. Noch dazu sind Parvoviren so klein, dass die sich in einem Gehirn auch gut verteilen und verbreiten können.

Der zweite Grund für die Immuntherapie ist, dass beim Abtöten der Zellen durch die Viren häufig Antigene freigesetzt werden, die ansonsten nicht freigesetzt werden und es je nach Virus – bei den Parvoviren ist das so – zu einer Integration der Viren ins Erbgut kommt. Beim Platzen von Zellen werden so bestimmte Proteine gezeigt, Mischformen zwischen Viren und menschlichem Genom, und diese sind für das Immunsystem attraktiv.

Es gibt eine ganze Reihe von Studien, die dazu gemacht worden sind. Randomisierte Studien, die die Therapien direkt vergleichen, gibt es bisher allerdings nicht. Aber die Vorstellung ist, dass der Einsatz von Parvoviren eigentlich eine gute Therapieergänzung sein könnte.

Einschränkend muss man sagen, dass der Einsatz von Viren einigen Patienten Vorteile bringen könnte, aber nicht bei allen etwas bewirken wird. Das Spannende bei den Parvoviren ist, dass man diese Viren auch über die Blutbahn injizieren kann und im Gehirn dennoch eine gute Wirkung erreicht wird.

Protein APG101: Mögliche Therapieoption?

Medscape: Wie relevant ist das rekombinante Protein APG101 für die Therapie?

Wick: APG101 ist ein Protein, bei dem der Zelltod-Rezeptor CD95 nachgebildet und mit einem stabilen Antikörperfragment verbunden wird. Dadurch wird eine Blockade des Signalwegs zwischen CD95-Ligandem und Rezeptor erreicht. Durch die Interaktion des CD95-Liganden mit dem CD95-Rezeptor wird ein intrazellulärer Signalweg aktiviert, der das invasive Wachstum und die Migration von Tumorzellen stimuliert.

APG101 blockiert den CD95-Liganden und verhindert so die Aktivierung des CD95-Signalwegs, was zu einer Reduktion des invasiven Zellwachstums und der Migration führt.

Die Apoptose, der programmierte Zelltod, ist ein System, mit dem in unserer Entwicklungsgeschichte Zellbestandteile, die wir nicht mehr brauchen, abgetötet werden können. In der Tumorentwicklung ist dieses System quasi pervertiert – hier führt die Stimulation dieses Systems nämlich nicht zum Zelltod, sondern zur Bewegung von Zellen, also zur Zellbeweglichkeit. Und APG101 blockiert im Prinzip diese Beweglichkeit.

Das Medikament ist bislang in 3 mir bekannten Studien bei Tumoren eingesetzt worden. Eine Studie ist vor 8 Jahren publiziert worden – da haben wir gezeigt, dass man in Verbindung mit einer Re-Bestrahlung einen relativ guten Effekt mit APG101 erreichen kann – verglichen mit Re-Bestrahlung alleine. Diesen Effekt sehen wir am ehesten vermittelt als diesen Einfluss auf die Beweglichkeit der Zellen.

Es gibt eine Studie zur Primärtherapie, eine vielarmige Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA) – die Ergebnisse liegen uns aber noch nicht vor. Außerdem wird derzeit in China eine Studie zur Primärtherapie mit APG101 durchgeführt. Untersucht wird, ob der Wirkmechanismus die Beweglichkeit beeinflusst. Ob sich das als Therapie dann wirklich durchsetzt, muss man sehen.

Impfungen: Es reicht nicht, gegen ein einziges Antigen zu impfen

Medscape: Impfungen sind ja auch Teil der Immuntherapie. Wie ist der aktuelle Stand?

Wick: Mit dem IDH1-Protein, das mutiert in einer Gruppe von Hirntumoren vorliegt, haben wir ein sehr gutes Target für eine Impfung. Der Grund: Das Protein kommt in seiner mutierten Form in jeder Zelle des Tumors vor, aber in keinen gesunden Zellen. Das ist eigentlich eine ideale Voraussetzung für eine Immuntherapie.

Eine Studie mit Peptiden haben wir vor einigen Jahren gestartet. Diese Peptide werden am Bauch und am Bein unter die Haut gespritzt. Sie führen dazu, dass es zu einer Immunantwort kommt – sowohl systemisch als auch im Hirntumor. Diese Immunantwort führt möglicherweise dazu, dass es zu einer Entzündungsreaktion kommt (wir konnten diese Entzündungsreaktion zeigen). Und in dieser – nicht-kontrollierten Studie – war der Ansatz zumindest gegenüber historischen Kontrollen erfolgreich. Die randomisierte Studie gegenüber nicht behandelten Kontrollpatienten fehlt.

Wir sind allerdings vorsichtig, weil wir wissen, dass Peptide – anders als z.B. die CAR-T-Zellen oder auch als RNA-basierte Impfungen – bei vielen Patienten nur eine relativ geringe Immunantwort auslösen können. Es geht um die Größenordnung der Immunantwort, nicht um die Spezifität. Die Größenordnung ist möglicherweise bei den meisten Patienten nicht so groß, als dass man wirklich einen langfristigen Effekt erwarten könnte.

Es gibt aber Ausnahmen: Patienten, die wir vor vielen Jahren geimpft haben und bei denen wir immer noch einen sehr bemerkenswerten Immunstatus sehen. Wir haben aber auch Patienten, bei denen tatsächlich nach einer kurzen Zeit nichts mehr zu sehen ist.

Unser Ziel ist deshalb, die Immunstrategie mit effektiveren, mit stärkeren Maßnahmen durchzuführen – nicht spezifischer, aber stärker. Beim Glioblastom ist es so, dass es leider nicht ein einziges Antigen gibt, gegen das man impfen kann. Sondern man braucht einen relativ großen Cocktail, der sich leider häufig auch noch von Patient zu Patient unterscheidet. Die Voraussetzungen sind schwierig.

Medscape: Sie hatten erwähnt, dass sich Glioblastome Subgruppen zuordnen lassen. Das hat die Prognose verbessert, oder?

Wick: Ja, in bestimmten Subgruppen hat sich die Prognose verbessert. Das sind vor allem die – meist sehr kleinen Gruppen –, die molekular sehr gut definiert sind. Ich glaube, dass es uns gelungen ist, durch das bessere Verständnis der Einzelgruppen, tatsächlich in Einzelgruppen große Fortschritte zu erzielen. Doch wo Licht ist, ist auch Schatten: Wir wissen, dass es viele Gruppen gibt, bei denen wir eben noch nicht viel erreicht haben.

Grundlagenforschung führt zu einem besseren Verständnis und im nächsten Schritt dazu, dass man auch die Therapie anpassen kann. Das wird dann aber nicht eine Therapie für alle sein, sondern es wird zum Teil sehr unterschiedliche Therapien für diese ganz verschiedenen Gruppen geben. Wir kommen im Moment in einzelnen Gruppen sehr gut voran; bei einer großen Zahl von Patienten sind wir aber leider noch nicht so weit, wie wir uns das wünschen.

Medscape: Wir bedanken uns ganz herzlich für das Gespräch.

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Medscape © 2022 

Diesen Artikel so zitieren: Ausbreitungsstrategien bei Glioblastomen entdeckt – Ansätze für neue Therapien? - Medscape - 6. Okt 2022.