EMA-Sicherheitsausschuss: Neue Risiken durch Terlipressin-haltige Arzneimittel, Codein-Ibuprofen-Kombinationen und Ibrutinib

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

30. September 2022

Bei seiner Sitzung im September empfahl der Sicherheitsausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) u.a. neue Maßnahmen, um Risiken Terlipressin-haltiger Arzneimitteln bei Menschen mit hepatorenalem Syndrom zu minimieren [1]. Dazu zählen Sepsis und Atemversagen. Das hepatorenale Syndrom (HRS-1), eine Nierenerkrankung, tritt bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung auf. 

Terlipressin wirkt als Vasopressin-Analogon. Es verengt wie das natürliche Hormon Vasopressin bestimmte Blutgefäße im Körper, vor allem Blutgefäße, welche die Bauchorgane versorgen. 

Bei Patienten mit HRS-1 führt der erhöhte Blutdruck in der Leber aufgrund des Leberversagens zu einer Erweiterung dieser Blutgefäße, was eine schlechte Blutversorgung der Nieren zur Folge hat. Durch die Verengung dieser Blutgefäße trägt Terlipressin dazu bei, den Blutfluss zu den Nieren und damit die Nierenfunktion zu verbessern – aber zum Preis schwerwiegender Nebenwirkungen. 

Auswertung weiterer Daten zu Terlipressin

Die jetzt veröffentlichten Warnungen ergeben sich aus der Überprüfung aller verfügbaren Daten durch den EMA-Sicherheitsausschuss. Experten haben u.a. eine klinische Studie mit HRS-1-Patienten berücksichtigt. Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die mit Terlipressin-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit innerhalb von 90 Tagen nach der 1. Dosis an Atemstörungen leiden oder sterben als Patienten, die ein Placebo erhielten.

Obwohl Atemversagen eine bekannte Nebenwirkung von Terlipressin ist, war die Häufigkeit des Atemversagens in der Studie höher (11%), als zuvor in der Produktinformation angegeben. Darüber hinaus wurde in der Studie bei 7% der Patienten in der Terlipressin-Gruppe eine Sepsis festgestellt, in der Placebo-Gruppe dagegen nicht.

Die Daten weisen mehrere Einschränkungen auf, beispielsweise Unterschiede bei der Anwendung von Terlipressin in Studien im Vergleich zur klinischen Praxis. Nach Abwägung solcher Unsicherheitsfaktoren und nach Konsultation einer Sachverständigengruppe mit hepatologischer Expertise kam der PRAC zu dem Schluss, dass neue Maßnahmen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass der Nutzen Terlipressin-haltiger Arzneimitteln weiterhin die Risiken überwiegt.

Terlipressin-Anwendung: Alle Informationen für Ärzte auf einen Blick

Was sollten Ärzte künftig beachten? Diese Ratschläge haben EMA-Experten veröffentlicht: 

  • Terlipressin-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin ≥ 442µmol/l bzw. 5,0 mg/dl) und bei Patienten mit akutem-chronischem Leberversagen Grad 3 und/oder MELD-Score ≥39 vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken.

  • Patienten mit neu auftretenden Atembeschwerden oder mit einer Verschlimmerung einer bestehenden Atemwegserkrankung sollten vor der Behandlung mit Terlipressin-haltigen Arzneimitteln stabilisiert und während der Behandlung engmaschig überwacht werden. 

  • Wenn Patienten Atembeschwerden entwickeln, sollte gegebenenfalls eine Dosisreduktion von Humanalbumin in Betracht gezogen werden. Humanalbumin wird zusammen mit Terlipressin verabreicht. 

  • Falls die Symptome schwerwiegend sind oder nicht abklingen, sollte Terlipressin abgesetzt werden.

  • Wichtig ist zudem, Patienten engmaschig auf Symptome einer Infektion zu überwachen. 

  • Ärzte können auch erwägen, Terlipressin-haltige Arzneimittel als kontinuierliche intravenöse Infusion als Alternative zur Bolusinjektion zu verabreichen, da eine kontinuierliche Infusion das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur Bolusinjektion verringern kann.

Codein mit Ibuprofen: Warnung vor schweren Nieren- und Magen-Darm-Schäden 

Außerdem hat der PRAC eine Änderung der Produktinformationen für Analgetika mit Codein und Ibuprofen in Kombinationsarzneimitteln empfohlen. Ziel ist, Ärzte und Patienten vor schwerwiegenden Schäden zu warnen, speziell bei längerer Einnahme von höheren Dosen als empfohlen.

Der Ausschuss untersuchte mehrere Fälle von Nieren-, Magen-Darm- und Stoffwechsel-Toxizitäten, die in Zusammenhang mit Fällen von Missbrauch und Abhängigkeit von Codein-Ibuprofen-Kombinationen gemeldet wurden und von denen einige tödlich verliefen.

Experten kamen zu dem Ergebnis, dass Codein plus Ibuprofen in höheren Dosen oder länger als empfohlen die Nieren schädigen kann, was zur renalen tubulären Azidose führt. Eine Nierenfunktionsstörung kann auch Hypokaliämien nach sich ziehen, mit Symptomen wie Muskelschwäche und Benommenheit. Daher werden die renale tubuläre Azidose und die Hypokaliämie als neue Nebenwirkungen in die Produktinformation aufgenommen.

Doch wo liegt das Problem? Da die meisten dieser Fälle in Ländern gemeldet worden seien, in denen diese Arzneimittel einen OTC-Status hätten, sei ein Status als verschreibungspflichtiges Arzneimittel die wirksamste Maßnahme zur Risikominimierung, heißt es in der Meldung. 

Ibrutinib: Neue Maßnahmen zur Minimierung des Risikos schwerer kardialer Ereignisse

Experten des EMA-Sicherheitsausschusses befassten sich zudem mit Ibrutinib (Imbruvica®), einem Arzneimittel zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und der Waldenström-Makroglobulinämie. 

Bei älteren Patienten, bei einem ECOG-Status ≥2 oder bei kardialen Komorbiditäten besteht möglicherweise ein höheres Risiko für kardiale Ereignisse, inklusiver einer höheren kardialen Mortalität. 

Deshalb rät der PRAC, vor Beginn einer Behandlung mit Ibrutinib die Herzfunktion von Patienten gründlich zu untersuchen. Bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiale Ereignisse sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Menschen mit Risikofaktoren sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden.

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