Erfolg deutscher Forscher bei systemischem Lupus erythematodes: eine CAR-T-Zell-Therapie schafft viele Monate Linderung

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

19. September 2022

Deutsche Forscher haben erstmals Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) erfolgreich mit CAR-T-Zellen therapiert. 5 zuvor therapieresistente Patienten mit SLE wurden von Prof. Dr. Andreas Mackensen und Prof. Dr. Georg Schett sowie deren Kollegen von der Friedrich-Alexander-Universität in Erlangen-Nürnberg mit gentechnisch modifizierten T-Zellen behandelt.

Bereits 3 Monate nach der einmaligen Anwendung wurde eine deutliche Besserung der Symptome beobachtet, die über einen längeren Zeitraum anhielt. Die Ergebnisse der Studie wurden jetzt in Nature Medicine veröffentlicht [1].

Die eingesetzten CAR-T-Zellen zerstören gezielt die krankheitserregenden B-Zellen mit dem Oberflächenmarker CD19, den sie über einen chimären Antigenrezeptor (CAR) erkennen. Neben der fast vollständigen Eliminierung der B-Zellen beschreiben die Forscher eine Verbesserung der klinischen Symptome und eine Normalisierung der Laborparameter.

 
Eine Lösung könnten sogenannte universale CAR-T-Zellen sein. Diese müssen nicht individuell für jede Person hergestellt werden. Prof. Dr. Onur Boyman
 

Anhand international anerkannter Kriterien wurde 3 Monate nach der CAR-T-Zell-Therapie bei allen 5 Patienten eine Verbesserung des SLE beobachtet. Während einer längeren Nachbeobachtungsperiode von etwa 8 Monaten konnte eine Remission arzneimittelfrei aufrechterhalten werden.

Nach Angaben der Studienautoren wurde die Therapie gut vertragen. Lediglich ein mildes Zytokin-Freisetzungssyndrom trat auf.

Wegweisender Durchbruch und sehr überzeugende Ergebnisse

„Die berichteten Ergebnisse sind als sehr interessant zu werten und deuten auf das Potenzial verbesserter, B-Zell-gerichteter Therapien beim systemischen Lupus erythematodes hin. Es wäre schön, diese vielversprechenden Daten in größeren Studien bestätigt zu sehen“, kommentiert Dr. Miro E. Räber, Oberarzt an der Klinik für Immunologie am Universitätsspital Zürich, die Studienergebnisse gegenüber dem Science Media Center (SMC).

„Die sehr hohen Kosten und der komplexe Produktionsprozess von CAR-T-Zellen limitieren derzeit die breite Anwendung bei den zugelassenen Indikationen in der Hämatoonkologie“, erklärt Prof. Dr. Onur Boyman, Direktor der Klinik für Immunologie am Universitätsspital Zürich. Sollte sich der Erfolg der Studie in kontrollierten Zulassungsstudien bestätigen, stellten Kosten und Produktion eine große Herausforderung dar. „Eine Lösung könnten sogenannte universale CAR-T-Zellen sein. Diese müssen nicht individuell für jede Person hergestellt werden“, erklärt Boyman.

Prof. Dr. Falk Hiepe, Leitender Oberarzt an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Berliner Charité, bezeichnet die Ergebnisse als „sehr überzeugend“, da Patienten auf oftmals wirksame Vortherapien mit hohen Glukokortikoid-Dosen, Mycophenolat Mofetil, und Belimumab sowie Cyclophosphamid nicht ausreichend angesprochen hatten.

„Beeindruckend ist dabei, dass innerhalb von nur 3 Monaten sowohl die klinischen Symptome als auch die pathogenen Anti-dsDNA-Autoantikörper verschwunden waren“, sagt Hiepe. Die Daten seien so eindeutig, dass er erwarte, dass sie in größeren Studien reproduziert werden.

Von einem „wegweisenden Durchbruch in der zelltherapeutischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen“ spricht Prof. Dr. Evelyn Ullrich, Leiterin Experimentelle Immunologie an der Universitätsklinik Frankfurt.

Nach Prof. Dr. Marko Radic, Mikrobiologe an der University of Tennessee Health Science Center, USA, sind die Ergebnisse „auffallend konsistent und sprechen für eine hochwirksame Therapie von SLE.“ Alle 5 Patienten hätten eine vollständige Auflösung aller Standard-Krankheitsmerkmale gezeigt, einschließlich der Einstellung der Autoantikörper-Produktion und der Beseitigung der auffälligen Lupus-Symptome, darunter Arthritis, Hautentzündung, Nephritis und sogar Fatigue. Die serologische Untersuchung konnte die Normalisierung der Entzündungs- und Komplementmarker belegen, die bei den Patienten vor der Behandlung erhöht waren.

 
Die Erweiterungen des CAR-T-Zell-Therapieprinzips auf andere Therapieindikationen … sind wichtige Weiterentwicklungen dieser Therapieform. Dr. Stephan Fricke
 

Die erstaunliche Wirksamkeit in Verbindung mit den relativ milden Nebenwirkungen und dem Ausbleiben von Komplikationen während des Beobachtungszeitraums sprächen für die vielversprechende Wirkung der neuen Therapie, so Radic.

Als vielversprechend bewertet auch Dr. Stephan Fricke, Leiter der Abteilung GMP Prozessentwicklung/ATMP Design am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Leipzig, die Studienergebnisse. Er fügt hinzu: „Die Erweiterungen des CAR-T-Zell-Therapieprinzips auf andere Therapieindikationen, insbesondere auch zur Behandlung von behandlungsresistenten Autoimmunerkrankungen, sind wichtige Weiterentwicklungen dieser Therapieform.“

Therapieerfolg auf eine große Patientenkohorte übertragbar?

Ullrich bezeichnet es als beeindruckend, wie rasch aufgrund der klinischen Erfahrungen der CAR-Immunzell-Therapie der letzten Jahre im Bereich der Krebsmedizin eine Translation neuester Forschungsergebnisse zur Rolle von B-Zellen in der Krankheitspathogenese in präklinischen Lupus-Modellen zur erfolgreichen klinischen Anwendung von CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten geführt habe, obgleich komplexe Herstellungs- und Qualitätsanforderungen für die Generierung eines solchen Zelltherapeutikums zu beachten seien.

„Die hier vorgestellten Erfolge sind von jungen Patienten, im Schnitt um die 25 Jahre alt, bei denen die Erkrankungsdauer sehr begrenzt ist. Die Gruppe stellt schon eine repräsentative Gruppe an Patienten dar, aber sie sind im Schnitt viel jünger als die große Gruppe, die wir bei uns betreuen“, sagt Prof. Dr. Thomas Dörner, Leiter der Klinischen Hämatologie an der Charité Berlin.

Bei älteren SLE-Patienten, die aufgrund der Erkrankung über viele Jahre chronische Entzündungen erleiden und häufig Kortison-Behandlungen erhalten haben, könne man die irreversiblen Folgen der Entzündung („Damage“) nicht so zurückdrängen.

Zu klären bleibe auch, ob die Therapie auch für SLE-Patienten mit fortgeschrittener Krankheit geeignet ist, bei denen die B-Zellen, die die Autoantikörper produzieren, sich zu CD19-negativen Gedächtniszellen entwickelt haben, die von den CAR-T-Zellen nicht mehr erkannt werden.

Ullrich merkt an, dass mit Blick auf die lange Liste vorausgegangener Therapieversuche, auf die SLE-Patienten nicht überzeugend angesprochen haben, der „erfolgreiche Einsatz von CD19-CAR-T-Zellen äußerst ermutigend“ sei. Sie sieht für die Zukunft eine „realistische Chance als weitere effiziente Therapieoption für SLE-Patienten.“

Ist ein dauerhafter Therapieerfolg zu erwarten?

Im Bereich hämatologischer Krebserkrankungen hätten CAR-T-Zell-Therapien bereits zu beachtlichen Behandlungserfolgen geführt und seien bereits in der klinischen Anwendung, erinnert Fricke. Bei einem Teil dieser Patienten ließen sich mitunter lange Remissionen beobachten, es könne aber auch zu Rezidiven kommen.

Die Erfolgschancen hingen dabei auch von patientenindividuellen Faktoren wie der Vitalität der patienteneigenen Zellen, der Qualität des Herstellungsprozesses oder dem Gesundheitsstatus der Patienten ab. „Ein ähnliches Bild könnte sich auch bei Autoimmunerkrankungen wie SLE in Abhängigkeit der Organbeteiligung vor CAR-T-Zellanwendung zeigen“, sagt Fricke.

„Von der autologen Stammzell-Therapie kennen wir Erfolgsgeschichten, bei denen die Patientinnen – es handelt sich in den häufigsten Fällen um Frauen – über 10 Jahre in Remission gegangen sind und unter Umständen auch gesunde Kinder bekommen haben. Nichtsdestotrotz verbleibt durch die aktuelle Therapie die immunologische Veranlagung, und so kann das Neu-/Wiederauftreten der Erkrankung passieren“, sagt Dörner.

Hiepe gibt zu bedenken, dass für eine endgültige Beurteilung Langzeitdaten fehlen. „Der Beobachtungszeitraum in dieser Studie liegt zwischen 3 bis 15 Monaten. Ich kann mir aber gut vorstellen, dass der Therapieerfolg über lange Zeiträume anhalten kann“, sagt er. Die Langzeitbeobachtung dieser Patienten sei „extrem wichtig“.

Und auch Radic sagt: „Wie die Autoren selbst einräumen, ist eine Prognose für die Zukunft zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich, und die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen beobachtet werden. Für diese neue Therapie gibt es keinen Präzedenzfall, und mögliche Wiederholungsbehandlungen können nicht ausgeschlossen werden.“

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Kommentar

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