„Das gabs noch nie“: Kurze neoadjuvante Immuntherapie mit großer Wirkung beim dMMR-Darmkrebs – bei 67% verschwand der Tumor

Liam Davenport

Interessenkonflikte

13. September 2022

Bei Dickdarmkrebs-Patienten mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR), die vor der Operation eine neoadjuvante 4-wöchige Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab erhielten, sei ein „noch nie dagewesenes“ pathologisches Ansprechen beobachtet worden, berichteten Forscher beim Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2022 in Paris über neue Ergebnisse aus der Studie NICHE-2 [1].

An der Studie nahmen 112 Patienten mit Kolonkarzinom und dMMR teil, die einen Zyklus mit niedrig dosiertem Ipilimumab und 2 Zyklen mit Nivolumab erhielten, bevor sie operiert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass 95% der Patienten ein starkes pathologisches Ansprechen auf die Immuntherapie zeigten; bei 67% war sogar ein vollständiges pathologisches Ansprechen zu beobachten.

Bisher kein einziges Rezidiv

Dr. Myriam Chalabi

Bisher – die mittlere Nachbeobachtungszeit liegt derzeit bei 13,1 Monaten – kam es bei keinem dieser Patienten zu einem Rezidiv. Dr. Myriam Chalabi vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, die die Studie beim Kongress vorstellte, beschrieb die Ergebnisse als „noch nie dagewesen“. Dies gelte insbesondere, da sich viele der Patienten bereits in Stadium 3 befanden und demzufolge eine Hochrisikoerkrankung aufwiesen. Mit dem Therapiestandard – einer adjuvanten Chemotherapie – wäre bei diesen Patienten eine Rezidivrate von etwa 15 % die Regel gewesen. „Wichtig ist, dass die Behandlung sehr gut vertragen wurde“, fügte sie hinzu.

 
Wichtig ist, dass die Behandlung sehr gut vertragen wurde. Dr. Myriam Chalabi
 

Die neoadjuvante Immuntherapie „hat das Potenzial, bei diesen Patienten zum Behandlungsstandard zu werden“, sagte sie und ergänzte, dass „die Zukunft [für Patienten mit dMMR-Dickdarmkrebs] noch nie so rosig aussah“.

Immuntherapie könnte Patienten Operation ersparen

Etwa 10 bis 15% der Kolonkarzinome hätten eine dMMR, und etwa 33% davon seien mit dem Lynch-Syndrom assoziiert, sagte Chalabi. Unter Beifall des Publikums forderte sie die Pharmaindustrie auf, eine Zulassung der Immuntherapie auch für diese Patientenpopulation zu beantragen.

Prof. Dr. Andrés Cervantes, Professor für Medizin an der Universität Valencia, Spanien, kommentierte die Ergebnisse in einer Pressemitteilung der ESMO. Er sagte, dass die „innovative“ Studie „die Notwendigkeit einer Operation und einer postoperativen Chemotherapie bei allen Patienten infrage stellt, bei denen der Primärtumor verschwunden ist“.

Er berichtete, dass die adjuvante Chemotherapie Therapiestandard geblieben sei, „obwohl die Chemotherapie nicht so aktiv ist und keine vollständige Elimination des Tumors im chirurgischen Präparat zu beobachten ist“.

dMMR-Nachweis ist im konventionellen Labor möglich

Der dMMR-Status sei „ein starker Prädiktor für den positiven Effekt, der bei dieser Kurzzeit-Immuntherapie beobachtet wird“, ergänzte Cervantes. „Eine dMMR kann in einem konventionellen Pathologielabor immunhistochemisch unkompliziert nachgewiesen werden, ohne dass komplexe molekulare Tests erforderlich sind.“

 
Eine dMMR kann in einem konventionellen Pathologielabor immunhistochemisch unkompliziert nachgewiesen werden. Prof. Dr. Andrés Cervantes
 

Auch dass die Immuntherapie der Studie zufolge nur mit einer „minimalen Toxizität“ einhergehe, könnte die Implementation dieser Behandlungsstrategie erleichtern und den Patienten möglicherweise eine Operation ersparen, fügte Cervantes hinzu.

Einzelheiten zu den neuen Ergebnissen

An der NICHE-2-Studie nahmen Patienten mit dMMR-Dickdarmkrebs im Stadium cT3 und/oder nodaler Beteiligung, aber ohne Metastasen und ohne Anzeichen einer Obstruktion teil. Sie erhielten eine Dosis Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Dosen Nivolumab 3 mg/kg, bevor sie innerhalb von 6 Wochen nach Studieneinschluss operiert wurden.

Die 112 Teilnehmer waren im Median 60 Jahre alt, und etwas mehr als die Hälfte waren Frauen. Bei 74% der Patienten lag eine Hochrisiko-Erkrankung im Stadium 3 vor, darunter 64% mit klinischen T4a- oder T4b-Tumoren und 62% mit radiologischen N2-Tumoren.

Wenig Nebenwirkungen, starkes Ansprechen

Im Mittel vergingen von der 1. Dosis der Immuntherapie bis zur Operation 5,4 Wochen. Immunassoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 61% der Patienten beobachtet, aber nur bei 4% der Patienten waren sie vom Grade 3-4. Bei 2% kam es infolgedessen zu einer Verzögerung der Operation. Für die Studie bedeutete dieses Nebenwirkungsprofil das Erreichen des primären Sicherheitsendpunkts. Am Ende wurden alle Patienten in der Studie operiert, 100% hatten eine R0-Resektion hatten.

Ein pathologisches Ansprechen war bei 99% der Patienten zu beobachten, wobei 95% ein starkes pathologische Ansprechen zeigten, definiert als höchstens 10% lebensfähiger Resttumor. 4% erreichten ein partielles Ansprechen, definiert als 10 bis höchstens 50% lebensfähiger Resttumor. Ein vollständiges pathologisches Ansprechen, das sowohl das Tumorbett als auch die Lymphknoten umfasste, wurde bei 67% der Teilnehmer beobachtet.

Große Wirkung mit kurzer Behandlung

Hinsichtlich des vollständigen pathologischen Ansprechens gab es einen grenzwertig signifikanten Unterschied zwischen den 66 Patienten mit sporadischen Tumoren und den 32 Patienten mit Lynch-Syndrom: 58% versus 78% (p = 0,056).

Beim Kongress bezeichnete Dr. James Larkin, medizinischer Onkologe am The Royal Marsden, London, Vereinigtes Königreich, der selbst nicht an der Studie beteiligt war, die Ergebnisse als „bemerkenswert“. Mit einer kurzen Behandlung lasse sich eine große Wirkung erzielen.

Weitere Daten müssen abgewartet werden

Larkin betonte aber auch, dass es wichtig sein werde, sich noch die präspezifizierten 3-Jahres-Daten zum krankheitsfreien Überleben anzusehen. Und er warf in Frage auf, ob die niedrige Einzeldosis Ipilimumab überhaupt notwendig ist.

Larkin ergänzte, dass organerhaltende Strategien beim Darmkrebs weniger „eindeutig“ seien als beim Rektumkarzinom und eine kontinuierliche Nachsorge mit Darmspiegelungen und möglicherweise Biopsien erfordern würden. Er sagte auch, es sei „entscheidend“, den Wunsch der Patienten hinsichtlich des Organerhalts zu berücksichtigen.

Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

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