„Heiße“ Wirkstoffklasse abgekühlt? Blutungsrisiko mit Faktor-XI-Hemmer Asundexian bleibt stabil, aber kein Effekt auf relevante Endpunkte

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

1. September 2022

Barcelona – Durch die Gabe eines Faktor-XI-Hemmers als Add-on zur dualen antithrombozytären Therapie (DAPT) steigt das Blutungsrisiko nach Myokardinfarkten und Schlaganfällen im Vergleich zu Placebo nicht an. Soweit die gute Nachricht aus 3 Phase-2-Studien mit der neuen Wirkstoffklasse, die auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert wurden.

„Faktor-XI-Hemmung ist ein heißes Thema“, sagte Dr. Giovanna Liuzzo, Klinik für Kardiologie, Katholische Universität Rom, Italien, die die Ergebnisse einer der präsentierten Studien als Diskutantin kommentierte. Die mit hohen Erwartungen verbundene neue Wirkstoffklasse der Faktor-XI-Hemmer stand im Mittelpunkt der Late-Breaking Trials Hot Line Session 5 [1]. Dennoch war die Euphorie im Publikum eher verhalten. Die von vielen Zuhörern erhoffte Senkung ischämischer Ereignisse blieb in den Phase-II-Studien PACIFIC-AMI und PACIFIC-Stroke mit Asundexian sowie AXIOMATIC-SSP mit Milvexian (noch) weitgehend aus.

„Asundexian und andere Faktor-Xia-Hemmer sind vielversprechende neue Therapieoptionen für Patienten nach einem Herzinfarkt oder anderen Ereignissen, bei denen vaskuläre Thrombosen oder Thromboembolien eine Rolle spielen. Sie könnten ischämische Ereignisse reduzieren, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen“, berichtete Prof. Dr. John Alexander, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA.

Asundexian ist sicher, aber (noch) nicht wirksam

In beiden auf dem ESC-Kongress präsentierten Phase-2-Studien der PACIFIC-Reihe erreichte Asundexian als Ad-on einer DAPT-Therapie jedoch nur eines dieser Ziele. Zwar war das Blutungsrisiko nach einem Myokardinfarkt bzw. ischämischen Schlaganfall unter keiner der untersuchten Dosierungen des Faktor-Xia-Inhibitors im Vergleich zu Placebo erhöht, jedoch enttäuschte das neue Medikament hinsichtlich der Erreichung des primären Endpunkts, der Reduzierung ischämischer Ereignisse, in allen untersuchten Dosierungen.

Ziel der Studienreihe war, die richtige Dosierung des Medikaments herauszufinden und deren Sicherheit und Wirksamkeit zu testen. In der auf dem Kongress der American Society of Cardiology (ACC) im April 2022 präsentierten ersten Phase-2-Studie der Reihe, PACIFIC-AF, traten unter einer täglichen Dosis von 20 mg oder 50 mg Asundexian weniger Blutungen auf als unter NOAK-Therapie mit Apixaban.

PACIFIC-AMI: Hoffnung ruht auf Phase-III-Studie

Eine im Vergleich zu Placebo nicht signifikant erhöhte Blutungsrate sowie die mehr als 90-prozentige Faktor-XI-Hemmung unter einer Dosis von 50 mg post-MI waren die von Alexander herausgestellten wichtigsten Erkenntnisse aus PACIFIC-AMI, einer an 157 Standorten in 14 Ländern durchgeführten randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie unter 1.601 Patienten nach einem Herzinfarkt (Durchschnittsalter 68 Jahre), die wie die gesamte PACIFIC-Reihe vom Asundexian-Hersteller Bayer gesponsert wurde. Die Studie wurde parallel zur Präsentation auf dem ESC-Kongress in Circulation publiziert [2].

Das Medikament wurde in 3 unterschiedlichen täglichen Dosierungen – 10, 20 und 50 mg – gegen Placebo getestet, und zwar als Add-on einer DAPT mit Aspirin und einem P2Y12-Hemmer.

„Bei keiner der Asundexian-Dosierungen haben wir im Vergleich zu Placebo eine signifikante Erhöhung der Blutungsrate beobachtet“, so Alexanders Fazit. Auf der anderen Seite unterschieden sich die Ereignisraten ebenfalls kaum; die Studie war jedoch aufgrund der geringen Teilnehmerzahl „nicht so konzipiert, dass eine klinisch aussagekräftige Reduzierung dieser Ereignisse ermittelt werden konnte“.

Primärer Endpunkt (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Stentthrombose):

  • Asundexian 10 mg:  6,8%

  • Asundexian 20 mg: 6,0%

  • Asundexian 50 mg: 5,5%

  • Placebo: 5,5%

Blutungen (BARC 2, 3 oder 5):

  • Asundexian 10 mg: 7,6%

  • Asundexian 20 mg: 8,1%

  • Asundexian 50 mg: 10,5%

  • Placebo: 9,0%

Die Resultate deuteten jedoch darauf hin, dass Asundexian in einer Dosierung von 50 mg täglich Faktor Xia hemmt, möglicherweise ohne einen Anstieg des Blutungsrisikos, fügte Alexander an. „Die Planungen für Phase-III-Studien laufen, in denen Asundexian bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und anderen Erkrankungen, bei denen vaskuläre Thrombosen und Thromboembolien eine Rolle spielen.“

PACIFIC-Stroke: Subgruppen könnten profitieren

Bei einer dieser Erkrankungen, dem ischämischen Schlaganfall, wurde die Wirkungsweise von 2 unterschiedlichen Faktor-Xia-Hemmern zusätzlich zu einer DAPT untersucht: Asundexian und Milvexian.

PACIFIC-Stroke habe zwar den primären Studienendpunkt nicht erreicht, jedoch habe sich in einer explorativen Analyse gezeigt, dass unter dem Faktor-Xia-Hemmer die Zahl erneuter ischämischer Schlaganfälle und transitorischer ischämischer Attacken (TIA) ohne einen Anstieg der Blutungsrate gesenkt werden konnte, berichtete Dr. Ashkan Shomanesh, Population Health Research Institute, Hamilton, Kanada, in der Hot-Line-5-Sitzung. „Die Ergebnisse von PACIFIC-Stroke indizieren, dass die Schutzwirkung von Asundexian vor Schlaganfällen bei bestimmten Patientengruppen weiter untersucht werden sollte“, so seine Interpretation der Phase-II-Ergebnisse.

Auf einen ischämischen Schlaganfall folgt bei schätzungsweise 6% aller Patienten innerhalb eines Jahres ein weiterer Schlaganfall, trotz leitliniengemäßer Behandlung. „Wir brauchen effektivere Präventionsstrategien, um einen zweiten Schlaganfall zu verhindern“, sagte Shomanesh. „Immer mehr Evidenz deutet an, dass Faktor Xia-Inhibitoren wie Asundexian einen Thrombus verhindern, ohne das Blutungsrisiko zu steigern.“

In PACIFIC-Stroke wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und optimale Dosierung von Asundexian zusätzlich zur DAPT zur Verhinderung eines zweiten Schlaganfalls nach einem nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall bei 1.808 Patienten untersucht, die innerhalb von 48 Stunden in eine von 4 Gruppen (10, 20 oder 50 mg Asundexian oder Placebo) randomisiert wurden.

Im MRT zeigte sich 6 Monate nach dem 1. Schlaganfall keine dosierungsabhängige Wirkung auf das Auftreten eines zweiten Schlaganfalls. Jedoch ergab sich im sekundären exploratorischen Endpunkt mit der 50-mg-Dosis Asundexian im Vergleich zu Placebo eine Reduktion ischämischer Schlaganfälle sowie der Kombination von ischämischem Schlaganfall und TIA um rund 20% (5,4% vs. 8,3%), wobei der Unterschied bei Patienten mit atherosklerotischer Plaque am größten war (HR: 0,39). Wiederum war das Blutungsrisiko unter Asundexian im Vergleich zu Placebo nicht angestiegen.

Shomanesh bezeichnete die Ergebnisse als „vielversprechend“; sie müssten jedoch nun in einer Phase-3-Studie validiert werden, bevor sie in der klinischen Prävention eines zweiten Schlaganfalls Anwendung fänden.

AXIOMATIC-SSP: 30% Senkung der Fälle im sekundären Endpunkt

Etwas besser schnitt ein weiterer Faktor-XIa-Hemmer, Milvexian (Bristol Myers Squibb-Janssen), in einem ähnlichen Patientenkollektiv ab: Zwar verfehlte auch dieses Medikament den primären Endpunkt (ischämischer Schlaganfall während der Behandlungsphase oder inzidenter verdeckter auf MRT-Bildern nach 90 Tagen erkennbarer Infarkt) in der ebenfalls von den Herstellern gesponserten Phase-2-Studie AXIOMATIC-SSP, erzielte jedoch in drei Dosierungen bei Patienten mit einem vorherigem Schlaganfall oder Hochrisiko-TIA eine Reduktion symptomatischer Schlaganfälle (sekundärer Endpunkt) von 30%.

In der Ende 2021 veröffentlichten Phase-2-Studie AXIOMATIC-TKR konnte Milvexian venöse Thromboembolien nach elektivem Kniegelenkersatz besser als verhindern als Enoxaparin, wie Medscape berichtete. In AXIOMATIC-SSP erhielten die 2.366 teilnehmenden Patienten (Durchschnittsalter 71 Jahre) entweder eine von 5 Milvexian-Dosierungen (25, 50, 100 oder 200 mg zweimal Mal täglich oder 25 mg einmal täglich) oder Placebo für einen Zeitraum von 90 Tagen, zusätzlich zu Aspirin und Clopidogrel.

Die Zahl der Ereignisse des primären Endpunkts war unter den 50- und 100-mg-Dosierungen geringer; jedoch zeigte sich keine dosisabhängige Senkung der Fallzahlen. „Da es Anzeichen für eine Wirkung auf ischämische Schlaganfälle gibt, das Blutungsprofil stabil bleibt und das Medikament im Allgemeinen sicher ist und gut vertragen wird, wird Milvexian in einer Phase-III-Studie in einem ähnlichen Patientenkollektiv weitergehend untersucht“, sagte Studienleiter Dr. Mukul Sharma, McMaster University, Hamilton, Kanada, auf dem ESC-Kongress.

 

Kommentar

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