„Bittersüße“ Krebstherapie: Experten diskutieren, ob Melanom-Patienten von adjuvantem Pembrolizumab wirklich einen Benefit haben

Jim Kling

Interessenkonflikte

19. Juli 2022

Pembrolizumab erweist sich vielversprechend in der adjuvanten Therapie von Melanomen im Stadium IIB und IIC, wie eine Interimsanalyse der Phase-3-Studie KEYNOTE-716, die in The Lancet veröffentlicht wurde, zeigt [1]. Doch nun stellen einige Experten den wahren klinischen Nutzen zur Diskussion und fordern andere Endpunkte für Studien.

Das Rezidivrisiko von Melanomen in den Stadien IIB und IIC werde unterschätzt, der Bedarf an Therapieoptionen sei ungedeckt, sagt Studienautorin Dr. Georgina Long, Medizinische Direktorin des Melanoma Institute Australia an der University of Sydney.

Das Rezidivrisiko entspreche sogar dem von Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IIIB, schreibt Dr. David Killock in einem Kommentar zu der Studie, das in Nature Reviews erschienen ist [2].

Verbesserung des rezidivfreien Überlebens

Die adjuvante Behandlung war bei den Patienten, die Pembrolizumab erhielten, mit einem rezidivfreien Überleben von 89% assoziiert. In der Placebogruppe lag das rezidivfreie Überleben dagegen bei 83% (HR 0,65; p=0,0066). Diese Ergebnisse liegen der Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda®, Merck) für diese Patientenpopulation in den USA und Europa zugrunde.

Trotz der positiven Daten sieht Killock die Notwendigkeit, weitere Forschungsarbeiten aufzulegen – zum Überleben ohne Fernmetastasen, zum Gesamtüberleben und zur Lebensqualität. Nur so lasse sich „der tatsächliche klinische Nutzen von adjuvantem Pembrolizumab ermitteln“, schreibt er.

Kleiner klinischer Benefit bei Rezidiven und Fernmetastasen

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 präsentierte Long die 3. Interimsanalyse der Studie [3]. Sie zeigt, dass Pembrolizumab Rezidive und Fernmetastasen nach 24 Monaten reduziert. Allerdings war der klinische Benefit recht klein: Das rezidivfreie Überleben verbesserte sich um 8% und das Überleben ohne Fernmetastasen um 6%.

Etwa 83% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe hatten therapiebedingte Nebenwirkungen, in der Placebogruppe waren es 64%. Die Behandlung verursachte keine Todesfälle. Circa 90% der mit Pembrolizumab im Zusammenhang stehenden Endokrinopathien erforderten allerdings eine langfristige Hormonsubstitution.

Nebenwirkungsrisiko höher als Risikoreduktion für Rezidive

In einer Diskussion nach der Präsentation beim ASCO 2022 sagte Dr. Charlotte Eielson Ariyan, dass die Ergebnisse „bittersüß“ seien. Hochrisiko-Patienten im Stadium IIB hätten zwar ein hohes Rezidivrisiko von etwa 40%. „Aber die absolute Risikoreduktion [durch Pembrolizumab] liegt bei etwa 8%. Das erfordert ein sehr persönliches Gespräch zwischen Patient und Arzt in dem Wissen, dass das Nebenwirkungsrisiko bei 17% liegt und damit höher ist als die absolute Risikoreduktion durch die Behandlung. Für mich ist das eine bittere Pille, die man schlucken muss, weil man die Leute länger behandelt und nicht sicher ist, ob man ihnen wirklich hilft. Bis wir noch bessere definieren können, welches die Hochrisiko-Patienten sind, würde es mir schwer fallen, es jedem zu geben“, sagte Ariyan, die als Chirurgin am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City tätig ist.

 
Für mich ist das eine bittere Pille, die man schlucken muss, weil man die Leute länger behandelt und nicht sicher ist, ob man ihnen wirklich hilft. Dr. Charlotte Eielson Ariyan
 

Nebenwirkungen können künftige Therapieentscheidungen beeinflussen

Aber nicht nur kurzfristige Benefits und Nebenwirkungen gilt es zu bedenken. Es gibt auch Bedenken hinsichtlich der langfristigen Sicherheit: Durch PD-1-Inhibitoren im adjuvanten Setting ausgelöste Nebenwirkungen könnten Einfluss auf künftige Therapieentscheidungen haben.

„Wir haben beim Melanom das große Glück zu wissen, dass systemische Therapien wirksam sind und wir Patienten, die rezidivieren, heilen können. Ich denke, das ist der Grund, weshalb wir nie wirklich einen Überlebensvorteil in dieser Gruppe sehen werden, da die Leute, die überwechseln, mit hoher Wahrscheinlichkeit genesen“, sagte Ariyan.

Unvoreingenommen an die Therapie herangehen

In der Fragerunde nach der Kongresssitzung ermutigte Dr. Vernon Sondek vom Moffitt Cancer Center in Tampa seine ärztlichen Kollegen, unvoreingenommen an die Therapie heranzugehen. „Hüten Sie sich vor Dogmata. Wir dachten, dass eine adjuvante Immuntherapie bei Patienten mit ulzerierten Primärtumoren viel besser wirkt. Das ist in einigen Teilen der Welt ein Dogma. Und trotzdem haben die T4a-Patienten in KEYNOTE-716 dramatisch besser abgeschnitten als die ulzerierten T3b- und T4b-Patienten. Wir wissen noch immer nicht, was wir nicht wissen.“

 
Wir wissen noch immer nicht, was wir nicht wissen. Dr. Vernon Sondek
 

Die Studiendetails

KEYNOTE-716 umfasste 976 Patienten im Alter ab 12 Jahren mit neu diagnostiziertem, vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIB oder IIC und negativem Sentinel-Lymphknoten. Sie erhielten randomisiert alle 3 Wochen entweder ein Placebo oder 200 mg Pembrolizumab. Die pädiatrischen Patienten erhielten 2 mg/kg. Die Therapie bestand aus insgesamt 17 Behandlungszyklen.

Fast 40% der Patienten waren 65 Jahre oder älter. Die häufigsten Melanom-Subkategorien waren T3b (41%) und T4b (35%).

Zum Zeitpunkt der geplanten 3. Interimsanalyse waren 146 Fernmetastasen aufgetreten. Nach einem Follow-up von median 27,4 Monaten sprach das fernmetastasenfreie Überleben für die Pembrolizumab-Gruppe (HR 0,64; p=0,0029). Nach 24 Monaten war das Überleben ohne Fernmetastasen in der Pembrolizumab-Gruppe mit 88,1% höher als in der Placebogruppe mit 82,2%. Außerdem war die Rezidivrate unter Pembrolizumab geringer: 81,2% versus 72,8% (HR 0,64; 95%-KI 0,50-0,84).

Nach 24 Monaten waren die Fernmetastasen nur bei den T4a-Patienten statistisch signifikant reduziert (58%; HR 0,42; 95%-KI 0,19-0,96). Bei den T3a (HR 0,71; 95%-KI 0,41-1,22) und T4b-Patienten (HR 0,70; 95%-KI 0,44-1,.33) war eine numerische Reduktion zu beobachten.

Von den Patienten, die Fernmetastasen entwickelten, hatten in Placebogruppe 73% eine erste Fernmetastase in der Lunge – verglichen mit 49% in der Pembrolizumab-Gruppe.

Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

Fanden Sie unsere Informationen interessant? Dann melden Sie sich doch für einen Newsletter aus unserer Redaktion an, damit Sie keine Nachrichten, Meinungen und andere spannende Wissensformate aus der Medizin verpassen. Hier ist der  Link  zu unseren kostenlosen Angeboten.
 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....