Personalisierte Therapie bei gastrointestinalen Tumoren: Fortschritte durch Immuntherapien machen Hoffnung

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

18. Juli 2022

„Die richtige Therapie für den richtigen Patienten zur richtigen Zeit“ – so umschrieb Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, die Behandlung von gastrointestinalen (GI) Tumoren, die immer personalisierter wird.

Welche neuen Ansätze in der Behandlung von GI-Tumoren verfolgt werden und in welchem Ausmaß Patienten profitieren, zeigte Seufferlein auf der Jahrespressekonferenz der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) auf [1].

 
Wir haben damit – 20 Jahre nachdem das Konzept der zertifizierten Zentren gestartet ist – bestätigt bekommen, dass die Therapie in zertifizierten Zentren das Überleben verlängert. Prof. Dr. Thomas Seufferlein
 

Durch die enge Kooperation von Gastroenterologen mit den zertifizierten Organzentren und onkologischen Zentren der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) wurde die Therapie deutlich verbessert. Die Ergebnisse des WiZen-Projekts zeigen, dass Patienten mit Darmkrebs oder Pankreaskrebs ein besseres Überleben haben, wenn sie multidisziplinär in zertifizierten Zentren behandelt werden. „Wir haben damit – 20 Jahre nachdem das Konzept der zertifizierten Zentren gestartet ist – bestätigt bekommen, dass die Therapie in zertifizierten Zentren das Überleben verlängert“, sagte Seufferlein.

Dazu beigetragen hat auch die seit 2002 etablierte Vorsorgekoloskopie: „Wir sehen eine Abnahme der Inzidenz kolorektaler Karzinome und eine Verschiebung hin zu früheren Stadien und damit besseren Chancen auf Heilung.“

 
Wir können und müssen das Verfahren vereinfachen. Darmkrebs ist eine vermeidbare Erkrankung bei der überwiegenden Zahl der Menschen. Prof. Dr. Thomas Seufferlein
 

Im Zeitraum 1999 bis 2018 konnte so ein Rückgang der Sterberate an Darmkrebs in Deutschland von fast 20% erreicht werden. „Das ist ein großer Erfolg – trotz der noch nicht optimalen Teilnahmeraten“, berichtete Seufferlein.

2019 wurde das Einladungsverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung etabliert. Seufferlein betonte allerdings, dass das Verfahren – sowohl die Info-Broschüre als auch ein leichter Zugang zum FIT-Stuhltest – verbesserungsbedürftig ist:

  • Holland etwa werbe mit einem anschaulichen und verständlichen Cartoon für die Koloskopie, in Deutschland setze man hingegen auf eine komplexe Broschüre.

  • In Holland wird der Stuhltest verschickt, in Deutschland muss man ihn beim Arzt abholen.

Dabei lassen die Teilnahmeraten am Screening – 30% in Deutschland, 70% in Holland – schon Schlussfolgerungen zu, wer die Zielgruppe besser erreicht. „Wir können und müssen das Verfahren vereinfachen. Darmkrebs ist eine vermeidbare Erkrankung bei der überwiegenden Zahl der Menschen“, betonte Seufferlein.

Immuntherapien von gastrointestinalen Tumoren

Auch bei gastrointestinalen Tumoren haben Immuntherapien vom Typ der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) Einzug gehalten und zeigen zum Teil sensationelle Ergebnisse. „Bei Tumoren im oberen Gastrointestinaltrakt – Ösophagus, Magen – haben wir neue Zulassungen für ICI bei Vorliegen bestimmter Biomarker in unterschiedlichen klinischen Situationen“, berichtete Seufferlein. Die Kombination aus Immuntherapie und Angiogenesehemmung ist neuer Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms geworden.

Besonderen Nutzen von Immuntherapien haben tumorübergreifend Patienten mit einer bestimmten Eigenschaft im Tumor, der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität. Diese Tumoren haben eine besonders hohe „Antigenizität“ und sprechen daher auf eine Therapie mit ICI besonders gut an. Gerade publizierte Daten zeigen, dass bei Vorliegen dieses Markers bei Patienten mit Rektumkarzinom alleine durch eine Therapie mit einem ICI eine komplette Remission – bei allen behandelten Patienten – erzielt werden konnte.

„Wobei die Beobachtungszeiten noch relativ kurz sind, wir brauchen noch mehr Studien“, erklärte Seufferlein. „Das sind Patienten, die wir vor Kurzem noch mit Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgisch behandelt haben“, fügte er hinzu. Die Verträglichkeit der ICI ist dabei ungleich besser als bei Kombination aller anderen Verfahren.

Ähnliche Daten gebe es für das Kolonkarzinom (NICHE-Studie). Mittlerweile gibt es Immuntherapien für Tumoren im oberen Magen-Darm-Trakt, in der Speiseröhre und bei Magenkarzinomen.

Individualisierte Vakzine

Seufferlein wies auch auf „hochspannende Ansätze“ mit individualisierten Vakzinen hin. So hat BioNTech jetzt gemeinsam mit dem Memorial Sloan Kettering Center einen Impfstoff entwickelt, der in der Therapie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden könnte. Derzeit läuft eine Phase-1-Studie, in der das Vakzin als Adjuvans neben einem Checkpoint-Inhibitor eingesetzt wird.

 
Die Therapie richtet sich spezifisch an der Antigenizität des Tumors aus. Prof. Dr. Thomas Seufferlein
 

„Die Therapie richtet sich spezifisch an der Antigenizität des Tumors aus“, berichtete Seufferlein. Ein Ansatz, mit dem große Hoffnungen verbunden sind, denn „im Augenblick ist selbst die Chirurgie für diese Erkrankung nur noch eine Palliativmaßnahme.“

Einen weiteren neuen Therapieansatz zeigt eine kürzlich im New England Journal of Medicine erschienene Arbeit: Eine 67 Jahre alte Patientin mit metastasierendem Pankreaskarzinom erhielt eine Infusion autologer T-Zellen, die mit 2 T-Zell-Rezeptoren transduziert wurden und gegen das von den Krebszellen exprimierte mutierte KRAS-Molekül G12D gerichtet sind. Bei der Patientin bildeten sich die viszeralen Metastasen deutlich zurück (72% Ansprechen über 6 Monate).

Antikörper-Drug-Konjugate und Identifikation molekularer Subgruppen

Neue interessante Entwicklungen sind auch die Antikörper-Drug-Konjugate. Dabei wird ein Chemotherapeutikum mit einem Antikörper gekoppelt, der einen spezifischen Rezeptor, der idealerweise nur auf den Tumorzellen vorkommt, adressiert. Der Antikörper bindet an den Rezeptor auf der Tumorzelle, das Konjugat wird von der Tumorzelle aufgenommen und die Tumorzelle vom gekoppelten Chemotherapeutikum zerstört.

Eines dieser Konjugate, das bei einer Reihe von gastrointestinalen Tumoren sehr gute Wirkung gezeigt hat, ist Trastuzumab Deruxtecan. Dazu gibt es mittlerweile spannende Daten zu HER2-positiven Tumoren des Magens, des Dickdarms, aber auch der Gallenwege.

Bei bislang schlecht therapierbaren Tumorentitäten wie den Gallenwegtumoren konnten durch Next Generation Sequencing (NGS) und RNA-Sequenzierung große Fortschritte erzielt werden. Damit wurden Subgruppen identifiziert, die bestimmte Merkmale wie Mutationen im IDH1-Gen oder Fusionen in bestimmten Wachstumsfaktor-Rezeptoren tragen (FGFR2) und sich daher besonders als Zielstrukturen für spezifische Inhibitoren eignen.

Einige dieser Inhibitoren wurden schon von der EMA zugelassen. „Diese Erfolge basieren wesentlich auf fortschrittlicher molekularer Diagnostik, oft auf Basis des NGS oder der RNA-Sequenzierung“, so Seufferlein.

In Baden-Württemberg sollen jetzt die Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) die hochwertige und flächendeckende Umsetzung dieser Erkenntnisse in die Versorgung garantieren. Das Konzept der ZPM werde gerade im Rahmen eines vom Innofonds geförderten Projekts auf alle Comprehensive Cancer Centers in Deutschland ausgerollt, schloss Seufferlein.
 

Kommentar

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