Spannende erste Daten: Patienten mit langjährigem Typ-1-Diabetes produzieren nach Inselzell-Transplantation wieder Insulin

Miriam E. Tucker

Interessenkonflikte

27. Juni 2022

Bei 2 Patienten mit Typ-1-Diabetes ist es gelungen, durch eine Therapie mit aus allogenen Stammzellen gewonnenen Inselzellen die Blutzuckerkontrolle zu verbessern. Einer der beiden Patienten ist 9 Monate nach der Transplantation nun völlig insulinunabhängig.

Vor dem Eingriff litten beide Patienten unter Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen und hatten mehrere schwere hypoglykämische Episoden durchgemacht. Solch schwere Ausgangsbedingungen rechtfertigen im Allgemeinen die Risiken einer Immunsuppression (die für solche stammzellbasierten Inselzelltransplantationen erforderlich ist, da sie vom Empfängerorganismus als „fremd“ angesehen werden).

Drastische Verbesserung trotz jahrzehntelanger Erkrankung

Der 1. Patient war ein 64-jähriger Mann, der seit über 40 Jahren unter einem Typ-1-Diabetes litt. Mehr als 9 Monate nach dem Eingriff zeigt er jetzt einen HbA1c-Wert im Referenzbereich und kommt vollständig ohne den Einsatz von Insulin aus. Die 2. Person war eine 35-jährige Frau, die seit 10,7 Jahren an einem Typ-1-Diabetes litt. Bei ihr ging der Insulinverbrauch nach der Transplantation um 30% zurück. Der Zeitraum im Blutzucker-Zielbereich hatte sich 5 Monate nach der Transplantation ebenfalls erheblich verbessert. 

Beide Patienten erhielten jeweils nur die Hälfte der angestrebten Dosis von VX-880, der von dem US-Pharmaunternehmen Vertex Pharmaceutical entwickelten Inselzell-Ersatztherapie.

Erste erfolge mit Inselzellen von verstorbenen Spendern

Die Daten der beiden Patienten – die ersten aus der multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-I/II-Studie von Vertex zu VX-880 – stellte Dr. James F. Markmann beim kürzlich in New Orleans zu Ende gegangenen 82. Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA) vor.

Marmann arbeitet seit über 20 Jahren an der Transplantation von Inselzellen aus der Bauchspeicheldrüse von verstorbenen Spendern durch Infusion in die Leberpfortader der Empfänger. Diese Transplantationsform kann schwere Hypoglykämien beseitigen und die Blutzuckerkontrolle bei Typ-1-Diabetikern verbessern. Allerdings ist das Spendermaterial nur begrenzt verfügbar und von unterschiedlicher Qualität. 

Bessere Ergebnisse mit Inselzellen aus allogenen Stammzellen erhofft

Eine Alternative seien Inselzellen, die durch Differenzierung aus menschlichen pluripotenten Stammzellen hergestellt werden, sagte Markmann, der Leiter der Abteilung für Transplantationschirurgie am Massachusetts General Hospital in Boston ist.

„Dies ist ein neues Gebiet … Wir hoffen darauf, dass die Ergebnisse gleich oder möglicherweise besser ausfallen. Mit Inselzellen aus pluripotenten autologen Stammzellen könnten die Qualität, die Konsistenz und die Reliabilität ein besseres Ergebnis liefern als bei der Verwendung von Inselzellen von Toten“, sagte er anlässlich einer Pressekonferenz.

Vorübergehender Stopp der Studie in den USA

Ein dritter Patient hat vor kurzem die volle Zieldosis von VX-880 erhalten, wurde aber nicht in den aktuellen Bericht aufgenommen. Insgesamt soll die Inselzell-Ersatztherapie in der Studie bei 17 Patienten erprobt werden. Momentan liegt die Studie in den USA allerdings auf Eis, da die FDA mit den Kriterien für die Dosiseskalation nicht einverstanden ist. 

Aber Vertex arbeite mit der US-Arzneimittelbehörde zusammen, um dieses Problem zu klären. In der Zwischenzeit seien weiterhin Rekrutierungen in Kanada möglich, so Markmann.

Patienten dankbar für Möglichkeit zur Studienteilnahme

Auf die Frage, wie es Patient 1 jetzt geht, antwortete Markmann: „Es geht ihm großartig. Er ist wohl der dankbarste Patient, den ich je getroffen habe. Sein Leben war durch den Diabetes völlig aus den Fugen geraten. Er konnte nicht mehr arbeiten und verunglückte wegen einer Hypoglykämie mit dem Motorrad. Er war wirklich ausgesprochen dankbar für die Teilnahmemöglichkeit.“

Als Markmann ihn vor dem Eingriff über die möglichen Risiken aufgeklärt habe, habe der Patient nur gesagt: „Ich will mitmachen. Wenn ich daran sterbe und jemand anderem helfe, wäre ich auch glücklich. Aber so kann ich nicht weiterleben.“

 
Ich will mitmachen. Wenn ich daran sterbe und jemand anderem helfe, wäre ich auch glücklich. Aber so kann ich nicht weiterleben. Patient 1
 

„Diese Menschen leiden wirklich, und ich denke, dies gibt ihnen Hoffnung“, ergänzte Markmann.

 
Diese Menschen leiden wirklich, und ich denke, dies gibt ihnen Hoffnung. Dr. James F. Markmann
 

Echter Wandel in der Therapie des Typ-1-Diabetes möglich

Dr. Marlon Pragnell, Vizepräsident für Forschung und Wissenschaft bei der ADA, sagte auf Nachfrage von Medscape: „Das sind einfach wunderbare Daten. Menschen, die an Typ-1-Diabetes leiden, fehlt es an Betazellen der Bauchspeicheldrüse … Es ist bisher unmöglich, genügend Betazellen aus Leichen zu erhalten – nicht einmal annähernd genug. Wenn sich dieses neue Verfahren weiterhin als sicher und wirksam erweist, so wie bei Patient 1, bedeutet dies einen echten Wandel.“

 
Wenn sich dieses neue Verfahren weiterhin als sicher und wirksam erweist, … bedeutet dies einen echten Wandel. Dr. Marlon Pragnell
 

Markmann präsentierte beim Kongress die Daten der letzten Kontrolluntersuchung im Rahmen der Studie für beide Patienten (270 Tage bei Patient 1, 150 Tage bei Patientin 2). Vor der Transplantation hatte Patient 1 insgesamt 5 schwere hypoglykämische Ereignisse erlitten, bei Patientin 2 waren es 3.

Nach Transplantation ist wieder C-Peptid nachweisbar

Bei beiden konnte zu Beginn der Studie kein C-Peptid (Nebenprodukt der Insulinbildung) nachgewiesen werden. Bei einem Mixed-Meal-Toleranztest erreichte Patient 1 bis Tag 90 nach der Transplantation eine „robuste“ C-Peptid-Antwort, die bis Tag 180 weiter zunahm. Anschließend sanken die C-Peptid-Level wieder, waren aber an Tag 270 immer noch nachweisbar. Dies sei „möglicherweise auf eine verbesserte Insulinsensitivität“ zurückzuführen, sagte Markmann.

Ganz ähnlich hatte auch Patientin 2 erhöhte C-Peptid-Werte gezeigt, die bis Tag 90 in den nachweisbaren Bereich stiegen, begleitet von einer verbesserten Glukoseverwertung.

HbA1c-Wert und benötigte Insulindosis sinken

Der HbA1c-Wert sank bei Patient 1 von 8,6% bei Studienbeginn auf 6,9% an Tag 180 und „bemerkenswerte“ 5,2% an Tag 270. Bei Patientin 2 war ein Rückgang von 7,5% auf einen Tiefstwert von 6,4% an Tag 57 und dann ein erneuter Anstieg auf 7,1% an Tag 150 zu verzeichnen.

Bei beiden Patienten verringerte sich auch die benötigte Insulindosis erheblich. Bei Patient 1 konnte die Dosis um mehr als 90% reduziert werden - von 34 Einheiten zu Beginn der Behandlung auf 2,6 Einheiten an Tag 90. An Tag 210 konnte er das Insulin ganz absetzen und an Tag 270 erfüllte er die formalen Kriterien der Insulinunabhängigkeit.

Bei Patientin 2 konnte die Insulindosis ebenfalls deutlich gesenkt werden, und zwar von 25,9 Einheiten auf 18,7 Einheiten an Tag 57. Danach blieb sie stabil bei 18,2 Einheiten bis Tag 150.

Unterschiedliches Abschneiden der Patienten erfordert weitere Forschung

Auf die Frage, warum die Ergebnisse von Patientin 2 nicht ganz so beeindruckend waren wie die von Patient 1, antwortete Markmann: „Ich denke, wichtig ist, dass beide Patienten sehr gut abgeschnitten haben, und da es sich um eine halbe Dosis handelte, hätten wir eher erwartet, dass das Ergebnis näher an dem von Patientin 2 ist als an dem von Patient 1. Ich denke, wir müssen einfach noch mehr Patienten untersuchen, um Unterschiede zu verstehen.“ 

Obwohl es bei Patient 1 in der ersten Zeit nach der Transplantation zu einem Cluster von 6 schweren Hypoglykämie-Ereignissen kam, gab es nach dem 35. Tag keine weiteren Ereignisse mehr. Bei Patientin 2 traten keine schweren hypoglykämischen Ereignisse auf.

Komplikationen vorwiegend mit Immunsuppression assoziiert

Andere Sicherheitsereignisse entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die unter der immunsuppressiven Therapie in der perioperativen Phase beobachtet wurden. Bei Patient 1 kam es zu einem „leichten und selbstlimitierenden“ Anstieg der Leberwerte sowie zu 2 schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen: einem Hautausschlag infolge der Immunsuppression, der spontan abklang, und einer Dehydrierung, die an Tag 186 eine Krankenhauseinweisung erforderlich machte. 

Die unerwünschten Ereignisse bei Patientin 2 waren alle leicht bis mittelschwer. Am häufigsten waren Kopfschmerzen und Hypomagnesiämie genannt, wobei beides nicht in Zusammenhang mit VX-880 stand.

Bei den meisten Patienten überwiegt das Risiko der Immunsuppression den Nutzen

Das in der Studie verwendete Immunsuppressionsschema bestehe aus einer Lymphozyten-Depletion bei der Induktion, gefolgt von einem Erhaltungsschema mit 2 Standardmitteln, die auch bei Nierentransplantationen eingesetzt würden und sich als gut verträglich erwiesen hätten, berichtete Markmann.

Dennoch überwiege das Risiko der Immunsuppression im Allgemeinen den potenziellen Nutzen für die meisten Typ-1-Diabetiker, die ihre Erkrankung mit Insulin halbwegs im Griff hätten.

Das Ziel für die Zukunft ist eine Zelltherapie ohne Immunsuppression

„Ein Teil des Problems ist, eine zuverlässige, konsistente und wirksame Zelltherapie zu entwickeln. Der zweite Teil besteht darin, zu einem Ansatz zu kommen, der keine Immunsuppression erfordert … Wenn wir eine Möglichkeit hätten, die Zellen ohne Immunsuppression zu transplantieren, könnte die Therapie tatsächlich allgemein verfügbar werden. Das ist eine Chance für die Zukunft, denn diese Zellen könnten in praktisch unbegrenzter Menge hergestellt werden“, sagte Markmann während des Pressegesprächs.

 
Wenn wir eine Möglichkeit hätten, die Zellen ohne Immunsuppression zu transplantieren, könnte die Therapie tatsächlich allgemein verfügbar werden. Dr. James F. Markmann
 

Auf die Frage, was er über den Aspekt der Immunsuppression denkt, sagte Pragnell: „Die Immunsuppression ist ein Problem. Ich glaube aber, dass wir auf diesem Gebiet mit der Forschung erst am Anfang stehen. Man muss hier Schritt für Schritt vorgehen. Meines Wissens gibt es auch andere Strategien der Immunsuppression, und in Zukunft wird vielleicht nicht einmal mehr eine Immunsuppression erforderlich sein. Aber selbst zum jetzigen Zeitpunkt ist es schon erstaunlich.“

Und er fügte hinzu: „Die ‚künstliche Bauchspeicheldrüse‘ ist ein großer Schritt nach vorn, aber nur eine Etappe auf dem Weg zu einer Heilung. Die Transplantation von Inselzellen aus Stammzellen hingegen wäre bei gewährleisteter Sicherheit und Wirksamkeit eine potenzielle Heilungschance … Man darf jedenfalls sehr gespannt sein.“ 

 
Die Transplantation von Inselzellen aus Stammzellen hingegen wäre bei gewährleisteter Sicherheit und Wirksamkeit eine potenzielle Heilungschance. Dr. Marlon Pragnell
 

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus https://www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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