Im Onko-Blog dieser Woche berichten wir vom diesjährigen Jahreskongress der ASCO, der vom 3. bis 7. Juni 2022 in Chicago stattfand [1]. Bei diesem großen onkologischen Kongress werden die Ergebnisse zahlreicher wichtiger Studien präsentiert, die oft auch Änderungen in der klinischen Praxis nach sich ziehen. Hier eine kleine Auswahl von 10 wichtigen Studien in Kurzform.
HER2-Low Mammakarzinom: DESTINY-BREAST04 etabliert mit Trastuzumab Deruxtecan einen neuen Therapiestandard
Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Stark vorbehandelte Patienten profitieren von Sacituzumab Govitecan
KRAS-G12-mutiertes NSCLC: Gutes Ansprechen auf Adagrasib
Linksseitiges Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp: Panitumumab plus Chemotherapie schlägt Bevacizumab plus Chemotherapie
Kolorektalkarzinom: ctDNA-Bestimmung ermöglicht individuellen Einsatz der adjuvanten Chemotherapie
KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom: Nimotuzumab plus Gemcitabin verlängert Überleben
Nierenzellkarzinom: Everolimus verfehlt primären Endpunkt in Phase-3-Studie
Ewing-Sarkom: Hoch dosiertes Ifosfamid als neuer Standard bei rezidiviertem oder primär refraktärem Tumor
Multiples Myelom: Dreifachtherapie plus ASCT verlängert PFS stärker als Dreifachtherapie allein
Mantelzell-Lymphom: Ibrutinib plus Standardtherapie verlängert PFS
HER2-Low Mammakarzinom: DESTINY-BREAST04 etabliert mit Trastuzumab Deruxtecan einen neuen Therapiestandard
Frauen mit HER2-niedrigem metastasiertem Mammakarzinom sind nun eine gezielt behandelbare Patientengruppe: Mit Trastuzumab Deruxtecan steht für sie ein neuer Therapiestandard zur Verfügung. Dies schlussfolgerte Dr. Shanu Modi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, aus den Ergebnissen der Phase-3-Studie DESTINY-Breast-04, die sie in der Plenarsitzung (LBA3) präsentiert und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat.
In der internationalen Phase-3-Studie wurden Frauen mit chemotherapeutisch vorbehandeltem nicht resezierbarem und/oder metastasiertem Mammakarzinom mit niedriger HER2-Expression (die sonst als HER-negativ eingestuft worden sind) aufgenommen. Sie konnten Hormonrezeptor-positiv oder Hormonrezeptor-negativ sein. Die Patientinnen erhielten randomisiert Trastuzumab Deruxtecan (n = 373) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Behandlers (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) (n = 184).
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei HR-positiven Frauen, zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten PFS und Gesamtüberleben (OS) bei allen Frauen.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Trastuzumab Deruxtecan verlängerte das PFS bei HR+ Frauen um fast 50% von 5,4 Monaten unter Chemotherapie auf 10,1 Monate (Hazard Ratio: 0,51, p < 0,001) und das OS von 17,5 Monaten auf 23,9 Monate (HR: 0,64, p = 0,003).
Das Antikörper-Arzneistoff-Konjugat wirkte unabhängig vom Hormonrezeptor-Status. In der Gesamtgruppe verlängerte es das PFS von im Median 5,1 auf 9,9 Monate (HR: 0,50, p < 0,001) und das OS von 16,8 auf 23,4 Monate (HR: 0,64, p = 0,001).
Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis traten bei 12,1% der Trastuzumab-Deruxtecan-Patientinnen auf. Diese gefürchteten Nebenwirkungen erfordern eine sorgfältige Überwachung der Patienten.
Auch Diskutantin Prof. Dr. Patricia LoRusso, Yale School of Medicine, New Haven, USA, ist der Meinung, das Trastuzumab Deruxtecan aufgrund dieser Studienergebnisse ein neuer Therapiestandard für die Behandlung von Mammakarzinomen mit niedriger Her2-Expression werden sollte. Allerdings seien empfindlichere Tools erforderlich, um die am besten geeignete Patientengruppe besser definieren zu können.
Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Stark vorbehandelte Patienten profitieren von Sacituzumab Govitecan
Bei Frauen mit stark vorbehandeltem Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom verlängerte das Antikörper-Arzneistoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Behandlers das progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,0 auf 5,5 Monate (HR: 0,66, p < 0,0003). Nach 12 Monaten lebten noch 31% der Frauen ohne Progression in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe, in der Chemotherapie-Gruppe waren es 7%.
Prof. Dr. Hope S. Rugo, University of California San Francisco Comprehensive Cancer Center, präsentierte diese Ergebnisse der internationalen randomisierten Phase-3-Studie TROPiCS-02 mit 543 Frauen (LBA1001).
„Bei einer Untergruppe der stark vorbehandelten Patientinnen kam es in den ersten 2 Behandlungsmonaten zu einer raschen Progression“, sagte Rugo bei einer Pressekonferenz. „Deshalb haben wir das PFS zu verschiedenen Zeitpunkten analysiert. Die Kaplan-Meier-Kurven trennten sich früh und waren im Laufe der Zeit konsistent mit einem höheren Anteil an lebenden und progressionsfreien Patienten zu allen wichtigen Zeitpunkten.“
So lebten nach 6 Monaten 46% der Patienten unter Sacituzumab Govitecan (n = 272) ohne Progression, verglichen mit 30% unter Chemotherapie (n = 271). Neue, bislang nicht bekannte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
„Diese Studie zeigt, dass Sacituzumab Govitecan, das bereits für die Behandlung von metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs zugelassen ist, eine wichtige neue Option für Patientinnen mit endokrin resistentem HR+/HER2-metastasiertem Brustkrebs sein könnte“, kommentierte ASCO-Expertin PD Dr. Jane Lowe Meisel, Winship Cancer Insitute der Emory Universität, Atlanta (GA, USA).
KRAS-G12-mutiertes NSCLC: Gutes Ansprechen auf Adagrasib
Patienten mit vorbehandeltem KRAS-G12-mutiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigten auf den irreversiblen KRAS-G12-Inhibitor Adagrasib ein gutes Ansprechen, wie die Ergebnisse der von Dr. Alexander I. Spira, Virginia Cancer Specialists Research Institute, Fairfax (VA, USA), vorgestellten KRYSTAL-1 zeigen (Abstract 9002), die parallel im New England Journal of Medicine erschienen sind.
Adagrasib ist wie Sotorasib ein selektiver Inhibitor von KRAS-G12C. Er bindet irreversibel und selektiv an KRAS-G12C und zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit von etwa 24 Stunden und eine dosisabhängige Pharmakokinetik aus. Die Substanz kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
Bis zum Oktober 2021 hatten 116 Patienten mit vorbehandeltem KRAS-G12-mutiertem NSCLC Adagrasib erhalten, von denen nach einem medianen Follow-Up von 12,9 Monaten 48 (42,9%) objektiv ansprachen. Das Ansprechen hielt im Median 8,5 Monate an, das PFS dauerte 6,5 Monate, das Gesamtüberleben 12,6 Monate. Unter 33 Patienten mit vorbehandelten, stabilen Metastasen des Zentralnervensystems betrug die intrakranielle Ansprechrate 33,3% mit einer Ansprechdauer von 11,2 Monaten. Nebenwirkungen traten bei 97,4% der Patienten auf – Grad 1 oder 2 bei 52,6% und Grad ≥ 3 bei 44%.
Linksseitiges Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp: Panitumumab plus Chemo schlägt Bevacizumab plus Chemo
Panitumumab plus mFOLFOX6 verlängerte das Gesamtüberleben bei Patienten mit linksseitigem metastasiertem Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp signifikant auf 37,9 Monate im Vergleich zu 34,3 Monaten bei Patienten, die Bevacizumab plus mFOLFOX6 behandelt worden sind. Das Sterberisiko wurde damit um 18% verringert. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht. Diese Ergebnisse der Phase-3-Studie PARADIGM hat Dr. Takayuki Yoshino, Leiter der Abteilung für gastrointestinale Onkologie National Cancer Center Hospital East, Kashiwa (Japan) in der Plenarsitzung vorgestellt (LBA1).
„Panitumumab plus mFOLFOX6 erreichte in der Erstlinientherapie die längste bislang berichtete Überlebenszeit in einer Phase-3-Studie bei nicht resezierbarem Kolorektalkarzinom. Diese Ergebnisse bedeuten einen neuen Standard für die Erstlinien-Kombinationstherapie bei Patienten mit linkseitigem Kolorektalkarzinom und RAS-Wildtyp“, so die Schlussfolgerung von Yoshino.
In der Studie waren 823 Patienten in Japan mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom RAS-Wildtyp mit mFOLFOX6 und randomisiert zusätzlich mit dem EGFR-Antikörper Panitumumab oder mit dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab behandelt worden. 604 Tumoren waren linksseitig lokalisiert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit linksseitigen Tumoren. Bei Signifikanz sollte das OS in der Gesamtgruppe (links- und rechtsseitige Tumoren) analysiert werden.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht, Panitumumab verlängerte das OS bei linksseitigem Tumoren signifikant mit einer HR von 0,82 (p = 0,031), senkte das Sterberisiko also um 18%. Das PFS war mit 13,7 versus 13,2 Monate nicht signifikant unterschiedlich.
Kolorektalkarzinom: ctDNA-Bestimmung ermöglicht individuellen Einsatz der adjuvanten Chemotherapie
Mit Hilfe der Bestimmung der zirkulierenden Tumor-DNA kann bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II nach einer Operation besser entschieden werden, ob sie von einer weiteren adjuvanten Therapie profitieren oder nicht. Durch eine ctDNA-Messung kann die Zahl der Patienten reduziert werden, die eine adjuvante Therapie erhalten ohne dass sich das Rezidivrisiko verändert.
Dies ergab die prospektive australische Phase-2-Studie DYNAMIC (Circulating Tumour DNA Analysis Informing Adjuvant Chemotherapy in Stage II Colon Cancer), deren Ergebnisse Prof. Dr. Jeanne Tie, Peter MacCallum Cancer Centre, Universität von Melbourne (Australien), vorgestellt (LBA100) und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat.
In der ctDNA-Gruppe mit 302 Patienten wurde 4 oder 7 Wochen nach der Operation die ctDNA bestimmt. Bei einem positiven Ergebnis wurden die Patienten adjuvant Oxaliplatin- oder Fluorpyrimidin-basiert behandelt. Patienten mit ctDNA-negativem Ergebnis erhielten keine weitere Therapie. Bei den 153 Patienten der Vergleichsgruppe wurde nach den bisherigen klinisch-pathologischen Kriterien vorgegangen.
In der ctDNA-Gruppe erhielten mit 15% deutlich weniger Patienten eine adjuvante Chemotherapie als in der Standard-Gruppe mit 28%. Im rezidivfreien 2-Jahres-Überlebens war die ctDNA-gesteuerte Behandlung mit 93,5% der Standardbehandlung mit 92,4% nicht unterlegen, der primäre Endpunkt der Studie wurde damit erreicht.
KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom: Nimotuzumab plus Gemcitabin verlängert Überleben
Bei Patienten mit fortgeschrittenem KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom verlängert der EGFR-Inhibitor Nimotuzumab als Zusatztherapie zu Gemcitabin das Gesamtüberleben (OS) auf 10,9 Monate im Vergleich zu 8,5 Monaten unter Gemcitabin allein (HR: 0,5, p = 0,024). Dieses Ergebnis der chinesischen NOTABLE-Studie berichtete Dr. Shukui Qin, Abteilung für medizinische Onkologie, Krebszentrum des Jinling-Hospitals, Nanjing (China) (LBA4011).
In der Studie waren 92 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom vom K-RAS-Wildtyp aufgenommen wurden. Die 1-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich durch den monoklonalen Antikörper von 26,8% auf 43,6%. Nach 3 Jahren lebten in der Nimotuzumab-Gruppe noch 13,9%, in der Vergleichsgruppe 2,7% der Patienten.
Subgruppen-Analysen ergaben, dass die Nimotuzumab-Zugabe das Sterberisiko um bis zu 60% im Vergleich zu alleiniger Gemcitabin-Behandlung verringerte, insbesondere bei Patienten, die nicht operiert worden waren.
Qin schlussfolgerte aus den Ergebnissen, dass die NOTABLE-Studie einen Durchbruch in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zeige.
ASCO-Expertin Prof. Dr. Cathy Eng, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (TN, USA), sah dies etwas zurück haltender, denn nur etwa 10% der Pankreaskarzinome sind vom KRAS-Wildtyp. Außerdem sei ein Vergleich mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel sinnvoll.
Auch ASCO Chief Medical Officer Prof. Dr. Julie Gralow, reagierte vorsichtig: „Es ist eine kleine Studie mit 92 Patienten; es war eine vollständig chinesische Population. Die Studie wird die Praxis nicht ändern.“ Aber sie sei als Proof-of-Principle interessant.
Nierenzellkarzinom: Everolimus verfehlt primären Endpunkt in Phase-3-Studie
Der mTOR-Hemmer Everolimus hat in der adjuvanten Therapie bei Patienten mit reseziertem Nierenzellkarzinom zwar das rezidivfreie Überleben (RFS) verlängert, verfehlte jedoch das im Studiendesign vorgegebene Signifikanzniveau. „Angesichts der knapp fehlenden statistischen Signifikanz ist es schwierig, diese Therapie zu empfehlen“, sagte Dr. Christopher W. Ryan, Knight Cancer Institute der Oregon Health and Science University, Portland (OR, USA) bei der Präsentation der Phase-3-Studie EVEREST (LBA4500).
In der EVEREST-Studie wurden 1.499 Patienten mit RCC randomisiert mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (n = 755, 10 mg/Tag über 54 Wochen) oder Placebo (n = 744) behandelt.
Die geschätzte 6-Jahres-RFS-Rate betrug 64% mit Everolimus und 61% mit Placebo. Eine Verbesserung des RFS unter Everolimus wurde bei Patienten mit sehr hohem Risiko beobachtet (HR: 0,79, p 1-seitig = 0,011), aber nicht bei Patienten mit intermediärem Hochrisiko (HR: 0,99).
Die Abbruchraten waren mit 55% im Everolimus-Arm und 31% im Placebo-Arm sehr hoch. Meist brachen die Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab.
Die EVEREST-Studie reiht sich damit in mehrere andere Studien ein, in denen es ebenfalls nicht gelang, den Vorteil einer adjuvanten Therapie mit einer Substanz der neueren Generation zu zeigen.
Ewing-Sarkom: Hoch dosiertes Ifosfamid als neuer Standard bei rezidiviertem oder primär refraktärem Tumor
Hoch dosiertes Ifosfamid erwies sich in der ersten randomisierten kontrollierten Studie mit Chemotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Ewing-Sarkom einer Therapie mit Topotecan und Cyclophosphamid als überlegen. Wie die Phase-3-Studie rEECur mit 451 Patienten in Europa ergab, wurde mit Ifosfamid ein Ereignis-freies Überleben von 5,7 Monaten, mit der Vergleichstherapie von 3,7 Monaten erreicht.
Im Median überlebten die Patienten unter Ifosfamid 16,8 Monate, unter Topotecan und Cyclophosphamid 10,4 Monate. Bei Patienten unter 14 Jahren war der Effekt von Ifosfamid auf das Überleben ausgeprägter als bei Patienten ≥ 14 Jahren.
Nach Aussage von Dr. Martin McCabe, Universität von Manchester, in der Plenarsitzung ist dies die erste randomisierte Studie, in der verschiedene Chemotherapie-Schemata beim r/r-Ewing-Sarkom direkt verglichen worden sind (LBA2).
Unter beiden Regime kam es vergleichbar häufig zu neutropenischen Infektionen. Unter Ifosfamid wurden mehr Nieren- und zentrale Nebenwirkungen beobachtet als unter Topotecan/Cyclophosphamid, sie traten jedoch bei weniger als 10% der Patienten auf.
Multiples Myelom: Dreifachtherapie plus ASCT verlängert PFS stärker als Dreifachtherapie allein
In der Phase-3-Studie DETERMINATION wurden Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom Im Alter unter 65 Jahren mit einer 3-fach Kombi aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) mit und ohne autologer Stammzelltransplantation (ASCT) behandelt und sie erhielten zusätzlich bis zur Progression eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie.
Wie die von Dr. Paul G. Richardson, Dana Farber Cancer Insitute, Boston (MA, USA) in der Plenarsitzung (LBA4) vorgestellten und parallel im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnisse zeigen, verlängert sich das progressionsfreie Überleben (PFS) mit ASCT im Median um 21 Monate, und zwar von 46,2 auf 67,5 Monate signifikant.
Das Gesamtüberleben war jedoch nicht signifikant unterschiedlich zwischen der Gruppe mit und ohne ASCT. Dieses OS-Ergebnis muss man im Kontext mit einer niedrigen Rate an verzögerter ASCT (28%) im RVd-Arm und den Wirkungen neuer Therapien beim ersten Rezidiv, z.B. monoklonalen Antikörpern, sehen. In der ASCT-Gruppe traten häufiger Nebenwirkungen auf, die jedoch im allgemein zu managen waren.
„Unsere Ergebnisse unterstützen personalisierte Behandlungsansätze“, sagte Richardson in einer Pressekonferenz. „Wenn wir keinen Nutzen im OS sehen und man die Transplantation verzögern kann, um sie besser angepasst einzusetzen, kann man ein ebenso gutes OS erzielen. Wir können Patienten diese Option anbieten.“
Diskutant Prof. Dr. Joseph Mikhael, Translational Genomics Research Institute, City of Hope Cancer Center, Phoenix (AZ, USA), sagte: „Diese Studie zeigt uns, dass die ASCT immer noch einen Platz in der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom hat. In der Vergangenheit haben wir dies als Frontline-Ansatz betrachtet. Die Studie liefert weitere Beweise dafür, dass es beim Zeitpunkt der Transplantation, wie bei jedem anderen Eingriff, keine perfekte Abfolge gibt und sie nicht unbedingt an vorderster Front eingesetzt werden muss.“
Mantelzell-Lymphom: Ibrutinib plus Standardtherapie verlängert PFS
Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib verlängerte bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom in Kombination mit der Standardtherapie Bendamustin plus Rituximab das progressionsfreie Überleben (PFS) um 50% im Vergleich zu alleiniger Standardtherapie. Dies ergab die internationale Phase-3-Studie SHINE, die von Prof. Dr. Michael Wang, Department of Lymphoma & Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, vorgestellt (LBA7502) und parallel im New England Journal of Medicine publiziert worden ist.
„SHINE ist die erste Phase-3-Studie, die zeigt, dass Ibrutinib in Kombination mit Chemoimmuntherapie in der Erstlinienbehandlung von älteren Patienten mit Mantelzell-Lymphom hoch wirksam ist“, so Wang. Seine Schlussfolgerung: „Die Erstlinientherapie mit Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin/Rituximab und Rituximab-Erhaltung setzt einen neuen Maßstab für Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die älter als 65 Jahre sind.“
Dem stimmte Diskutantin Prof. Dr. Kerry J. Savage, University of British Columbia, Vancouver (Kanada), zu. Die Studienergebnisse unterstützten den Einsatz der 3er-Kombi als Option für die Behandlung älterer Patienten in guter körperlicher Verfassung. Sie empfahl jedoch eine sorgfältige Patientenauswahl, weil vermehrt mit Neutropenien, Infektionen und kardialen Komplikationen zu rechnen sei.
In der internationalen doppelblinden Phase-3-Studie wurden 523 Patienten ab 65 Jahren mit Mantelzell-Lymphom in 203 Zentren randomisiert entweder mit Ibrutinib plus Bendamustin-Rituximab (261 Patienten) oder Placebo plus Bendamustin-Rituximab (262 Patienten) behandelt. Sie wurden im Median 84,7 Monate nachbeobachtet.
Der primäre Endpunkt PFS wurde erreicht. Im Median lebten die Patienten der Ibrutinib-Gruppe 80,6 Monate, die der Vergleichsgruppe 52,9 Monate ohne Progression (HR: 0,75, p = 0,011). Dies bedeutet eine Risikosenkung für Progression oder Tod um 25% und eine absolute Verlängerung des PFS um 2,3 Jahre.
Komplett sprachen 65,5% in der Ibrutinib-Gruppe und 57,6% in der Placebo-Gruppe an. Zum Zeitpunkt der letzten Bewertung der Ergebnisse gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings ist hier zu beachten, dass das Durchschnittsalter der Patienten bei Studienbeginn bei 71 Jahren lag und damit auch relativ häufig mit Todesfällen aus anderen Gründen zu rechnen ist.
Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 81,5% bzw. 77,3% in der Ibrutinib- versus Placebo-Gruppe auf.
Credits:
Photographer: © Kateryna Kon
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Diesen Artikel so zitieren: 10 wichtige Studien vom ASCO-Kongress, etwa zu Trastuzumab Deruxtecan bei Brustkrebs und Adagrasib beim NSCLC - Medscape - 7. Jun 2022.
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