Rivaroxaban ist bei Patienten mit Vorhofflimmern häufiger mit Schlaganfällen und Blutungen verbunden als Apixaban

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

28. April 2022

Die Gerinnungshemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern ist bekanntlich ein Balanceakt: Einerseits verringert sie das erhöhte Schlaganfallrisiko, andererseits birgt sie die Gefahr schwerer Blutungen. Das gilt auch für die am häufigsten verordneten Wirkstoffe Rivaroxaban oder Apixaban. 

Doch übertrifft einer den anderen darin, das Erwünschte zu leisten und das Unerwünschte zu lassen? Eine große Kohortenstudie entscheidet den Wettbewerb klar – nämlich zugunsten von Apixaban [1].

In den USA leiden ungefähr 6 Millionen Menschen an Vorhofflimmern, für die Jahrhundertmitte werden 16 Millionen prognostiziert, berichten Prof. Dr. Wayne A. Ray von der Vanderbilt University in Nashville und seine Kollegen.

In Deutschland fand die Gutenberg-Gesundheitsstudie eine Prävalenz von durchschnittlich 2,5%, in der Altersgruppe der 65- bis 74-Jährigen sogar gut 10%. Vorhofflimmern wiederum geht mit einem 5-fach erhöhten Risiko ischämischer Schlaganfälle einher – das unterstreicht die Notwendigkeit einer Prophylaxe.

Apixaban hat Rivaroxaban vom Spitzenplatz verdrängt

Seit 2010 sind 4 direkte orale Antikoagulanzien auf den Markt gekommen, doch dominierend ist mittlerweile Apixaban, gefolgt von Rivaroxaban. Für die USA bezeugen Ray und seine Kollegen diese Rangfolge mit ihrer retrospektiven Kohortenstudie: Knapp 2 Drittel der 580.000 Teilnehmer erhielten Apixaban, und nur gut ein Drittel das Konkurrenzprodukt.

In Deutschland steht Apixaban seit 2018 ebenfalls auf den ersten Platz: In jenem Jahr erreichte es rund 3,3 Millionen Verordnungen gegenüber etwa 2,7 Millionen bei Rivaroxaban, so eine Mit teil ung des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland.

Besondere Aktualität gewinnt das Thema außerdem dadurch, dass der Patentschutz dieser Wirkstoffklasse auszulaufen beginnt. Zuerst – und zwar noch dieses Jahr – soll Apixaban als Generikum auf dem US-Markt verfügbar sein, schreiben Prof. Dr. Enrico G. Ferro von der Harvard Medical School in Boston und seine Ko-Autoren im Editorial [2].

In der EU steht Rivaroxaban weiterhin unter Patentschutz

Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die Zulassung für ein Nachahmer-Präparat namens Apixaban Accord bereits erteilt. Auf ein preiswerteres Pendant von Rivaroxaban (Xarelto®) hingegen wird man zumindest in der EU noch verzichten müssen, denn das Europäische Patentamt musste den Schutz für das Original nach einem Rechtsstreit mit dem Hersteller Bayer verlängert.

Doch allen Anzeichen nach treffen Ärzte mit Apixaban sowieso die bessere Entscheidung. Zwar können sie sich bisher nur auf Beobachtungsstudien stützen und immerhin auf indirekte Vergleiche gegen Warfarin: Rivaroxaban war dem Vitamin-K-Antagonisten nur ebenbürtig, Apixaban jedoch überlegen.

Nun bestätigen Ray und seine Kollegen diesen Eindruck, indem sie über median 174 Tage die Folgen registrierten, die bei Medicare-Versicherten mit Vorhofflimmern nach Einleitung einer Rivaroxaban- oder Apixaban-Therapie auftraten. Unterschiede zwischen beiden Gruppen glätteten sie durch Abgleich mit rund 200 Variablen, darunter demografische und gesundheitliche, vor allem Kriterien des CHA2DS2-VASc-Scores.

Ischämien und Hämorrhagien waren mit Rivaroxaban häufiger

Rivaroxaban erwies sich in jeder Hinsicht als signifikant ungünstiger als Apixaban. Einige Zahlen, gerundet und jeweils pro 1000 Personenjahre:

  • Kompositum aus Schlaganfall, systemischen Embolien, intra- und tödlichen extrakraniellen Blutungen: 16,1 gegenüber 13,4 (Hazard Ratio [HR] 1,2),

  • ischämischer Schlaganfall: 8,3 versus 7,2 (HR 1,1),

  • hämorrhagischer Schlaganfall: 2,5 versus 1,7 (HR 1,5),

  • nicht-tödliche extrakranielle Blutungen: 40 versus 19 (HR 2).

Ähnlich war lediglich die Gesamtmortalität mit 44 versus 41 (HR 1).

Noch stärker traten die Nachteile von Rivaroxaban bei jenem Viertel der Teilnehmer zutage, die eine reduzierte Dosis erhalten hatten, nämlich 2,5 mg statt 5 mg Apixaban jeweils 2-mal täglich und 15 mg statt 20 mg Rivaroxaban 1-mal täglich. 

Diese Patienten – darunter relativ viele Frauen – waren mit 83 Jahren älter als der Durchschnitt von 77 und hatten mehr Risikofaktoren für Schlaganfall und Blutungen. Durch die schon eingangs höhere Komorbidität waren sie anfälliger für das Gefälle zwischen den Wirkstoffen, vermutet das Studienteam und folgert: „Das illustriert, wie wichtig die sorgfältige Auswahl des Gerinnungshemmers gerade bei besonders vulnerablen Gruppen ist.“

 
Das illustriert, wie wichtig die sorgfältige Auswahl des Gerinnungshemmers gerade bei besonders vulnerablen Gruppen ist. Prof. Dr. Wayne A. Ray und Kollegen
 

Paradox: Erhöhte Gefahr von Gerinnung und Blutungen

Erstaunlich scheint auf den ersten Blick, dass Rivaroxaban 2 gegensätzliche Eigenschaften offenbarte: 

  • Einerseits sind damit Ischämien häufiger als mit Apixaban, was ja bedeutet, dass die Blutgerinnung stärker ausfällt. 

  • Andererseits kommen auch Hämorrhagien vermehrt vor, was auf eine schwächere Blutgerinnung hindeutet.

Eine plausible Erklärung sehen Ferro und seine Ko-Autoren in der Pharmakokinetik: Denn obwohl beide Substanzen gleichermaßen den Gerinnungsfaktor Xa reversibel hemmen und mit ähnlicher Halbwertszeit eliminiert werden, sind für Apixaban 2 Tabletten pro Tag vorgesehen, für Rivaroxaban aber nur 1 Tablette. 

Das bedeutet, dass die Unterschiede zwischen den „Gipfeln“ und „Tälern“ der Plasmaspiegel mit Rivaroxaban deutlich stärker ausfallen. Bei den hohen Werten drohen dann Blutungen, bei den niedrigen dagegen Thromben.

Unregelmäßigkeit belastet Rivaroxaban-Therapie stärker

Diese Nachteile verschärfen sich bei achtlosem Umgang mit der Therapie: Lassen Patienten bei einem Einmal-täglich-Rhythmus 1 Tablette aus, sind die Konsequenzen ebenso kritisch, wie wenn sie bei einem Zweimal-täglich-Schema 2 oder 3 hintereinander vergessen – was nebenbei seltener geschieht. 

„Daher verzeiht die zweimal tägliche Dosierung ein gelegentliches Vergessen. Dieser Aspekt ist wichtig, weil die regelmäßige Einnahme der Antikoagulantien oft vernachlässigt wird“, schreiben die Editoren. 

 
Daher verzeiht die zweimal tägliche Dosierung ein gelegentliches Vergessen. Dieser Aspekt ist wichtig, weil die regelmäßige Einnahme der Antikoagulantien oft vernachlässigt wird. Prof. Dr. Enrico G. Ferro und Kollegen
 

Einen definitiven Vergleich der beiden Medikamente könne aber nur eine randomisierte Studie gewährleisten. Allerdings würde sie beträchtliche Investitionen erfordern und die Ergebnisse erst in vielen Jahren bereitstellen. Denn man müsste die Blutungen zum Beispiel bei mindestens 85.000 Patienten 5 Jahre lang erfassen, bis sich eine Differenz von 10% herauskristallisieren würde.

So bleibe Ärzten nur die Chance, auf die bisherigen Erkenntnisse zu vertrauen. „Ray und Kollegen liefern die umfangreichsten und neuesten Daten zu 2 wichtigen Gerinnungshemmern und damit eine begründete Gewissheit, dass Apixaban das Rivaroxaban an Wirksamkeit und Sicherheit übertrifft“, lautet das Fazit des Editorials. 

Kritik an der Studie kommt von dem Amerikaner Manesh Patel, MD, von der Duke University in Durham, NC. Er war in der Vergangenheit an der ROCKET AF Zulassungssstudie beteiligt, die Rivaroxaban versus Warfarin untersucht hat. Er sagt, er wäre überrascht gewesen, dass diie Studie in JAMA publiziert wurde.

“Es ist klar erkennbar, dass viele Variablen nicht gemessen wurden, und die nicht adjustierten Raten von jedem Ereignis (Schlaganfall und Blutung) mit Rivaroxaban geringer ausfielen. Erst nach dem Adjustieren finden sich mit Apixaban geringere Ereignisraten, “ sagte er gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology.

Außerdem wies Patel darauf hin, dass eine verringerte Dosis Apixaban nur bei rund 500 Patienten in randomisierten Studien zuvor getestet wurde. In dieser Studie wurde sie aber bei 23% der Medicare Patienten eingesetzt. Da liegt es nahe, dass es vielen Patienten “off label” “verabreicht wird “mit höheren Ereignisraten, aber nach einer Adjustierung führt dies irgendwie zu deutlich besseren Ergebnissen. Allerdings wurde kein Unterschied in der Mortalität beobachtet.”

 
Ray und Kollegen liefern … eine begründete Gewissheit, dass Apixaban das Rivaroxaban an Wirksamkeit und Sicherheit übertrifft. Prof. Dr. Enrico G. Ferro und Kollegen
 

 

Kommentar

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