GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhöhen das Risiko für Gallenleiden – Gefahr steigt mit der Dosis und der Anwendungszeit

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

21. April 2022

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1: Glucagon-like Peptid 1) geht mit einem erhöhten Risiko für Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege einher. Das zeigt eine Analyse von 76 randomisierten klinischen Studien, die ein Team um den chinesischen Endokrinologen Prof. Dr. Huabing Zhang vom Peking Union Medical College Hospital in JAMA Internal Medicine veröffentlicht hat [1]. Das Risiko steigt insbesondere dann, wenn die Medikamente in höheren Dosen, über einen längeren Zeitraum und/oder zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden.

 
Besonders überraschend kommen diese Ergebnisse natürlich nicht. Prof. Dr. Michael Nauck
 

„Besonders überraschend kommen diese Ergebnisse natürlich nicht“, kommentiert Prof. Dr. Michael Nauck, Leiter der klinischen Forschung der Diabetologie im St. Josef-Hospital des Katholischen Klinikums Bochum, im Gespräch mit Medscape. Dass GLP-1-Analoga gastrointestinale Nebenwirkungen haben könnten, die auch Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege mit einschließen, sei hinlänglich bekannt.

„Wer allerdings noch Zweifel daran gehabt haben sollte, müsste sie eigentlich spätestens mit dieser Metaanalyse vom Tisch fegen und seine Meinung ändern“, sagt Nauck.

GLP-1-Analoga werden zunehmend zur Gewichtsreduktion eingesetzt

Zu den GLP-1-Rezeptoragonisten, die auch als Inkretin-Mimetika bekannt sind, gehören die Wirkstoffe Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid (nur als Kombinationspräparat mit Insulin glargin) und Semaglutid. Sie werden ins Unterhautfettgewebe gespritzt, lediglich Semaglutid gibt es auch in Tablettenform. In die jetzt veröffentlichte Metaanalyse flossen zudem Studien mit dem Wirkstoff Albiglutid ein, der vom Hersteller GlaxoSmithKline im Juli 2018, vermutlich aus wirtschaftlichen Gründen, weltweit vom Markt genommen wurde.

GLP-1-Analoga fördern die Abgabe von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse und hemmen gleichzeitig das Hormon Glukagon, einen Gegenspieler von Insulin. Darüber hinaus tragen die Wirkstoffe dazu bei, dass das Sättigungsgefühl früher einsetzt. Deshalb werden sie nicht nur zur Behandlung des Typ-2-Diabetes, sondern zunehmend auch zur Gewichtsreduktion eingesetzt.

„Da einige GLP-1-Rezeptor-Agonisten das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern, werden sie nach den aktuellen Behandlungsleitlinien für Typ-2-Diabetes vor allem den Patienten empfohlen, die ein hohes Risiko für kardiovakuläre Ereignisse aufweisen oder ein solches schon erlitten haben“, erläutert Nauck.

Die Forscher analysierten 76 randomisierte kontrollierte klinische Studien

Das erhöhte Risiko für Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege unter der Anwendung von GLP-1-Analoga war in Studien zwar immer wieder aufgefallen, bislang aber nicht systematisch untersucht worden. Für ihre jetzt veröffentliche Metaanalyse begaben sich die Wissenschaftler um die Erstautorin Dr. Liyun He aus Zhangs Team auf die Suche nach Studien, in denen ein GLP-1-Rezeptoragonist bei erwachsenen Probanden entweder mit einem Placebo oder mit einem anderen Medikament verglichen worden war.

In ihre Analyse flossen schließlich die Ergebnisse aus 76 randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 103.371 Patienten ein, die an Typ-2-Diabetes und/oder Adipositas litten. Das mittlere Alter der Probanden lag bei 57,8 Jahren. 40,5% von ihnen waren Frauen. Der durchschnittliche Oody-Mass-Index (BMI) der Teilnehmer betrug in den Studien zur Behandlung des Diabetes 31,6 und in denen zur Therapie der Fettleibigkeit 36,9.

Als primären Endpunkt formulierten die Wissenschaftler um He ein Kompositum von Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankungen. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gallenkrebs, Cholezystektomie (Gallenblasenentfernung), Cholezystitis (Gallenblasenentzündung) und Cholelithiasis (Gallensteine).

Besonders hoch war das Risiko für Gallenleiden in Studien zur Adipositas

Wie die Forscher berichten, war das relative Risiko für Erkrankungen der Gallenblase oder der Gallenwege durch eine GLP-1-RA-Behandlung, wenn alle Studien betrachtet wurden, um den Faktor 1,37 erhöht. Eine Cholelithiasis kam 1,27-mal und eine Cholezystitis 1,36-mal häufiger vor.

In den 13 analysierten Studien zur Gewichtsabnahme (mit insgesamt 11.281 Probanden) war das Risiko für Gallenblasen- oder Gallenwegsleiden sogar um den Faktor 2,29 höher.

In den 63 Studien zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes oder anderen Erkrankungen (je eine zur nicht alkoholischen Steatohepatitis, zum polyzystischen Ovarialsyndrom und zur Schizophrenie) lag der entsprechende Wert bei 1,27.

„Dass das Risiko in den Studien zur Gewichtsabnahme so hoch war, liegt meines Erachtens zum einen daran, dass nicht nur die GLP-1-Analoga selbst, sondern auch die durch sie erzielten Gewichtsverluste das Risiko für Gallenleiden erhöhen“, sagt der Bochumer Mediziner Nauck. „Zum anderen werden für die Behandlung einer Adipositas im Vergleich zum Typ-2-Diabetes in aller Regel höhere Dosen der Medikamente benötigt.“

 
Es gibt mindestens zwei mögliche Mechanismen, die einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten und diesen Komplikationen herstellen könnten. Dr. Shanzay Haider und Prof. Dr. Kasia Lipska
 

Dass höhere Dosen der Inkretinmimetika das Risiko für Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankungen weiter ansteigen lassen, konnten die Wissenschaftler um He ebenfalls zeigen. Betrachteten sie alle 76 Studien, war die Anwendung eines GLP-1-Rezeptoragonisten in höherer Dosis im Vergleich zur niedrigeren Dosis mit einem 1,56-mal so hohen Risiko verbunden. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 26 Wochen war es gegenüber einer kürzeren Behandlungszeit um den Faktor 1,40 erhöht.

Die Medikamente verringern die Motorik des Gallentrakts

„Es gibt mindestens zwei mögliche Mechanismen, die einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten und diesen Komplikationen herstellen könnten“, schreiben die US-Endokrinologinnen Dr. Shanzay Haider und Prof. Dr. Kasia Lipska von der Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut, in einem Kommentar im JAMA Internal Medicine[2].

  • „Erstens können GLP-1-RA direkt die Beweglichkeit der Gallenblase und der Gallengänge hemmen, was zu Verschlammung und Steinbildung führen kann.“

  • Zweitens könne ein rascher Gewichtsverlust durch die Anwendung der Medikamente eine Übersättigung des Cholesterins in der Galle und Gallensteine zur Folge haben.

Gallensteine seien laut Studien auch bei 10 bis 25% der Menschen mit schnellem Gewichtsverlust während einer sehr kalorienarmen Diät und bei bis zu 35% der Patienten mit morbider Adipositas nach einer bariatrischen Operation festgestellt worden, schreiben Haider und Lipska.

Das absolute Risiko für Gallenleiden bleibt dennoch überschaubar

Einer Änderung der derzeitigen Behandlungsempfehlungen hält der deutsche Mediziner Nauck denoch nicht für erforderlich. „Betrachtet man nicht das relative, sondern das absolute Risiko, hält sich dieses in einem recht überschaubaren Rahmen“, sagt er. Die aktuelle Publikation habe gezeigt, dass unter einer Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten pro 10.000 behandelten Patienten und Jahr nur zusätzliche 27 Fälle von Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankungen aufgetreten seien.

 
Betrachtet man nicht das relative, sondern das absolute Risiko, hält sich dieses in einem recht überschaubaren Rahmen. Prof. Dr. Michael Nauck
 

„Somit ist für mich der zusätzliche Nutzen dieser Medikamente, nämlich die Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse, zumindest für bestimmte Patientengruppen deutlich größer“, sagt Nauck. Aber natürlich sei die Verordnung eines GLP-1-RA immer eine Einzelfallentscheidung, die gemeinsam mit dem Patienten nach entsprechender Aufklärung getroffen werden müsse.

 
Somit ist für mich der zusätzliche Nutzen dieser Medikamente, nämlich die Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse, zumindest für bestimmte Patientengruppen deutlich größer. Prof. Dr. Michael Nauck
 

Auch die chinesischen Forscher sind dieser Ansicht: Die absolute Risikoerhöhung solle gegen den Nutzen der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten abgewogen werden, schreiben sie in ihrer Publikation. Ärzten und Patienten müssten die Risiken von Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankungen bei der Verwendung dieser Medikamente bewusst sein. Zugleich fordern sie, dass künftige Studien zu GLP-1-RA grundsätzlich über auftretende Gallenleiden berichten müssten.

Symptomatische Gallenleiden müssen in jedem Fall behandelt werden

Haider und Lipska bezeichnen den absoluten Risikounterschied ebenfalls als „bescheiden“. Die US-Amerikanerinnen weisen jedoch darauf hin, dass dieser bei den Teilnehmern der Studien zur Gewichtsabnahme deutlich höher gewesen sei als bei den Probanden der Diabetes-Studien. Während es bei ersteren zu 119 zusätzlichen Ereignissen pro 10.000 Personen und Jahr gekommen sei, haben man bei letzteren nur 13 registriert.

Die Forscherinnen listen zudem einige Schwächen der aktuellen Analyse auf. So seien die einbezogenen Studien nicht speziell auf die Beurteilung von Erkrankungen der Gallenblase oder der Gallenwege ausgerichtet gewesen, stattdessen habe man diese Ereignisse lediglich im Rahmen der Routineüberwachung erfasst. Und da die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten das Risiko für viele gastrointestinale Nebenwirkungen erhöhe, könne sie zudem mit häufigeren bildgebenden Untersuchungen verbunden sein – was wiederum die Gefahr einer Verzerrung aufgrund der intensiveren Überwachung berge.

Darüber hinaus bleibe unklar, welche Patienten das größte Risiko für die Entwicklung von Gallenblasen- und Gallengangskomplikationen hätten.

„In der Regel weisen ältere und übergewichtige Menschen ein höheres Risiko sowohl für unentdeckte als auch für symptomatische Gallenleiden auf“, sagt Nauck. Bei Patienten, die bereits Beschwerden hätten, müsse man in jedem Fall zunächst die zugrunde liegende Ursache behandeln. Erst dann könne man eventuell über eine Verordnung von GLP-1-Rezeptoragonisten nachdenken.
 

Kommentar

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