Die Onkologie von morgen: Vielversprechende Therapien von der AACR-Tagung

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

19. April 2022

Im Onko-Blog dieser Woche berichten wir von der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR), die vom 8. bis 13. April 2022 in New Orleans stattfand [1]. Dort werden traditionell vor allem neue Daten aus der Forschung und Entwicklung präsentiert. Wir stellen eine kleine Auswahl vor.

  • Solide Tumoren: CAR-T-Zell-Therapie ohne und mit mRNA-Impfstoff wirksam

  • Gliome: Erste CAR-T-Zell-Studie beim Menschen

  • Melanom: Neue Ansätze gegen Immuntherapie-Resistenz – B0112

  • Melanom: Neue Ansätze gegen Immuntherapie-Resistenz – Sotigalimab

  • Endometriumkarzinom: Dreifachkombination mit ermutigenden Ergebnissen

  • Tumorpatienten: CoVac-1 bietet breiteren Schutz

  • Aus der Pipeline: Neue Substanzen, die erstmals vorgestellt wurden

Solide Tumoren: CAR-T-Zell-Therapie ohne und mit mRNA-Impfstoff wirksam

Eine erste Studie am Menschen, in der eine gegen Claudin 6 (CLDN6) gerichtete CAR-T-Zelltherapie mit einem mRNA-Impfstoff (CARVac) kombiniert wurde, ergab, dass die Kombination BTN211 ein akzeptables Sicherheitsprofil aufwies (Abstract CT002). Darüber hinaus zeigte die CAR-T-Zelltherapie sowohl allein als auch in Kombination mit CARVac bei 14 Patienten mit soliden Tumoren wie rezidiviertem/refraktären Hodenkrebs, Ovarialkarzinom und anderen CLDN6-positiven Tumoren erste Effekte. CLDN6 ist im gesunden Gewebe nicht nachweisbar, wird aber von Hoden-, Ovarial-, Endometrium-, Lungenkarzinomen und anderen soliden Tumoren exprimiert.

Die internationale Arbeitsgruppe fand in der Phase-1-Studie, dass CARVac, ein mRNA-Impfstoff von BioNTech, das CAR-T-Engraftment und die Expansion verstärkte. Bei den bislang 14 auswertbaren Patienten zeigten sich 6 Wochen nach der Infusion eine Ansprechrate von 43% und eine Krankheitskontrollrate von 86%. Bei etwa 70% der Patienten kam es zu einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und einem Lipase-Anstieg ohne Hinweise auf eine Pankreatitis.

Gliome: Erste CAR-T-Zell-Studie beim Menschen

Eine gegen GD2-gerichtete CAR-T-Zelltherapie induzierte bei jungen Patienten mit H3K27M-mutierten diffusen intrinsischen Ponsgliomen (DIPG) und spinalen diffusen Mittellinien-Gliomen (sDMG) nach sequenzieller intravenöser und intrazerebroventrikulärer Infusion längere Perioden klinischer und röntgenologischer Besserung, so die Ergebnisse einer Phase-1-Studie (Abstract CT001).

In der Phase-1-Dosiseskalationsstudie wurden 11 Teilnehmer behandelt, und zwar 4 Patienten mit GD2-CAR in der niedrigeren Dosis und 9 Patienten mit der höheren Dosis nach Lymphdepletion.

Bei 9 von 10 auswertbaren Patienten besserten sich röntgenologische und/oder klinische Parameter nach der intravenösen Behandlung. Sie erhielten anschließend im Median 4 intrazerebroventrikuläre Infusionen. 4 Patienten erhalten derzeit weiterhin intrazerebroventrikuläre Infusionen mit anhaltendem klinischem und radiologischem Nutzen.

Bemerkenswert war, dass sich bei einem 31-jähriger Patient mit sDMG das Tumorvolumen um mindestens 95% und bei einem 17-Jährigen mit DIPG das pontine Tumorvolumen um mindestens 98% reduziert hat.

Nach Meinung der Autoren hat die Therapie mit GD2-CAR-T-Zellen das Potenzial, die Therapie für Patienten mit H3K27M+ DIPG/sDMG zu verändern.

Melanom: Neue Ansätze gegen Immuntherapie-Resistenz – B0112

Die intratumorale Gabe der doppelsträngigen RNA (dsRNA) BO-112 kann bei Patient mit Melanom eine Resistenz gegen PD1-Hemmer aufheben, so die finalen Ergebnisse der Phase-2-Studie SPOTLIGHT203 (Abstract CT014).

BO-112 kann TLR3, RIG-1 und MDA5 aktivieren. Es verbessert die Antigenpräsentation durch die Interferon-unabhängige Erhöhung der MHC-I-Expression, verstärkt die T-Zell-Infiltration und kann die Resistenz gegen PD-1-Hemmer überwinden.

In der Phase-2-Studie SPOTLIGHT203 waren 42 Patienten mit inoperablem Melanom Stadium III oder IV mit Resistenz gegen PD1-Hemmer eingeschlossen worden. Die Patienten erhielten BO-112-Injektionen in einer Dosis von bis zu 2 mg und in bis zu 8 Läsionen pro Zyklus in den ersten 7 Wochen einmal pro Woche, gefolgt von einmal alle 3 Wochen für bis zu 2 Jahre. Zusätzlich erhielten sie alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab intravenös.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Monaten ergab sich eine Gesamtansprechrate (ORR) von 25%, 10% sprachen komplett, 15% partiell an. 40% erreichten eine stabile Krankheit, die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 65%. Patienten mit akralen Melanomen und einer erhöhten Lactatdehydrogenase (LDH > 3 x obere Grenze des Noemalbereichs - ULN) sprachen nicht an. Die Ergebnisse rechtfertigen nach Meinung der Autoren weitere randomisierte Studien.

Melanom: Neue Ansätze gegen Immuntherapie-Resistenz – Sotigalimab

Die intratumorale Gabe des agonistischen CD40-Antikörpers Sotigalimab aktivierte bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV unter Pembrolizumab-Therapie den CD40-Signalweg und verstärkte die Immunaktivierung, so Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit 30 Patienten (Abstract CT039).

Sotigalimab nutzt den CD40-Signalweg und kann, so die Hypothese, die angeborene und adaptive Immunität aktivieren. Dies ist wichtig, weil viele Patienten nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen oder eine Resistenz entwickeln.

Zusätzlich zu Pembrolizumab hatten die therapienaiven Patienten 4-mal alle 3 Wochen Sotigalimab erhalten. Die Behandlung wurde gut vertragen. Ein Ansprechen zeigten 50% der Patienten, und zwar sprachen 5 Patienten komplett und 10 partiell an.

Im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie erhöhte die Kombinationstherapie signifikant die Expression von Genen, die mit der Antigenpräsentation und den Effektor-T-Zellen in lokalen Läsionen assoziiert sind. Dies war von einem Anstieg der T-Zell-Aktivierungsgene in entfernten Läsionen begleitet.

Endometriumkarzinom: Dreifachkombination mit ermutigenden Ergebnissen

Die Dreifachkombination aus dem PARP-Hemmer Olaparib, metronomischem Cyclophosphamid und Metformin zeigte in der französischen Phase-1/2-Studie ENDOLA an stark vorbehandelten Frauen mit rezidiviertem Endometriumkarzinom eine Ansprechrate von 20,8% (Abstract CT005).

In präklinischen Studien konnte mit der Hemmung des PI3K-AKT-mTor-Signalwegs durch Metformin die Aktivität von PARP-Inhibitoren erhöht werden. Metronomisches Cyclophosphamid kann die Aktivität von PARP-Inhibitoren durch DNA-alkylierende und antiangiogene Wirkungen verstärken. Daher wurden in der ENDOLA-Studie Sicherheit und Wirksamkeit des Tripletts Olaparib + metronomisches Cyclophosphamid + Metformin bei Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht.

Die Forscher schlossen in 6 französischen Zentren 35 Frauen in die Studie ein, von denen mehr als die Hälfte mit mindesten 4 Therapien vorbehandelt waren. In Phase 1 untersuchten sie Sicherheit, unerwünschte Ereignisse und eine geeignete Dosis für die Phase 2. In Phase 2 analysierten sie Sicherheit, klinische Ergebnisse und explorative Biomarker.

Die objektive Ansprechrate über Phase 1 und 2 betrug 20,8%, die Krankheitskontrollrate 66,6%. 61,5% der Frauen zeigten nach 10 Wochen keine Progression. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,1 Monate. Bei 38,7% der Patienten wurde die Dosis aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse reduziert.

Tumorpatienten: CoVac-1 bietet breiteren Schutz

Der von der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Juliane Walz, Universitätsklinikum Tübingen, entwickelte Impfstoff CoVac-1 kann spezielle Patientengruppen mit Immunschwäche vor COVID-19 schützen. Das zeigen vorläufige Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie an 14 Patienten mit angeborenem oder erworbenen B-Zell-Mangel (Abstract CT258).

CoVac-1 ist ein Peptid-basierter Impfstoff. Die Virus-Peptide im Impfstoff aktivieren T-Zellen für eine Immunantwort, während andere Impfstoffen vorrangig auf eine Aktivierung von Antikörpern abzielen. Die in CoVac-1 eingesetzten Peptide stammen nicht nur aus dem Spike-Protein, sondern aus vielen verschiedenen Proteinen des SARS-CoV-2-Virus, was einen wesentlich breiteren Impfschutz ermöglichen kann.

Viele bei Krebs eingesetzte Therapien zerstören B-Zellen, die für Antikörper-vermittelte Reaktionen verantwortlich sind. Weil derzeit zugelassene SARS-CoV-2-Impfstoffe vor allem auf humorale Reaktionen angewiesen sind, kann ihre Wirkung bei Patienten mit B-Zell-Mangel eingeschränkt sein. Eine Alternative besteht darin, die Antwort von T-Zellen zu verstärken.

Die 14 Patienten in Phase 1 der Studie erhielten eine Einzeldosis CoVac-1. 2 Wochen nach der Impfung zeigten 71% eine T-Zell-Immunantwort, 4 Wochen nach der Impfung 93%.

Das Ausmaß der von CoVac-1-induzierten T-Zell-Antworten übertrafen die Spike-spezifischen T-Zell-Antworten, die bei Patienten mit B-Zell-Mangel nach Impfung mit mRNA-Impfstoffen beobachtet worden waren.

Derzeit wird der neue Impfstoff in einer Phase-2-Studie an einer größeren Gruppe von Patienten untersucht.

Aus der Pipeline: Neue Substanzen, die erstmals vorgestellt wurden

12 neuartige Substanzen wurden in 3 Sitzungen erstmals präsentiert:

KSQ-4279 (KSQ Therapeutics, Cambridge, MA) ist der erste USP-1-Inhibitor, der zur Behandlung von Karzinomen mit BRCA-1/2-Mutationen oder anderen Defekten der homologen Rekombination eingesetzt werden soll (Abstract ND01).

MRTX0902 (Mirati Therapeutics) ist ein oral applizierbarer SOS1-Inhibitor, der bei KRAS-mutierten Karzinomen vor allem das Ansprechen von gegen KRAS-G12C gerichteten Substanzen verstärken soll (Abstract ND02).

AMX-818 (Amunix Pharmaceuticals, San Francisco) ist ein maskierter T-Zell-Engager zur Behandlung von HER2-exprimierenden soliden Tumoren (Abstract ND03). T-Zell-Engager haben einen 2-fachen Angriffspunkt, zusätzlich zur direkten zytotoxischen Wirkung wird ihre Wirksamkeit durch zytokingesteuerte Effekte nach der Aktivierung von T-Zellen verstärkt, was die Immunantwort auf den Tumor erhöht. T-Zell-Engager können daher auch bei Tumoren wirken, die z.B. auf Checkpoint-Inhibitoren nicht ansprechen.

BAY 2666605 (Bayer AG) ist das erste für die Krebstherapie entwickelte Velcrin (Abstract ND04) . Velcrine sind kleine Moleküle, die eine Komplexbildung zwischen PDE3A und SLFN12 induzieren. Krebszellen, die diese beide Proteine vermehrt exprimieren, können hierdurch abgetötet werden. Im Gegensatz zu bisher eingesetzten gezielten Therapien, die auf genetischen Veränderungen basieren, können Velcrine Krebszellen durch einen Gain-of-Function-Mechanismus, abhängig von der RNAse-Aktivität von SLFN12, abtöten.

ABBV-CLS-484 (Abbvie) hemmt PTPN2 (Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor Type 2) und PTPN1 (Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor Type 1) (Abstract ND06). Dies soll die angeborene und adaptive Immunantwort verstärken und die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber immunvermittelten Mechanismen erhöhen. Die Substanz wird derzeit in Phase-1-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in Monotherapie sowie in Kombination mit einem PD1-Inhibitor untersucht.

JNJ-78306358 (Janssen) ist ein bispezifischer Antikörper, der zur Behandlung von soliden Tumoren eingesetzt werden soll (Abstract ND07). Der Antikörper zeigt in vitro eine starke T-Zell-vermittelte Zytotoxizität gegen HLA-G-exprimierende Tumorzell-Linien. Krebszellen ohne HLA-G-Membranexpression werden nicht abgetötet.

NXP800 (Institute of Cancer Research, London) ist ein erster oral aktiver niedermolekularer Inhibitor des Signalwegs von HSF1(Hitzeschock-Faktor1) (Abstract ND08). HSF1 ist wichtig bei der Aktivierung der Hitzeschockreaktion. Der HSF1-Weg spielte jedoch auch eine Schlüsselrolle bei der Onkogenese. NXP800 zeigte z.B. eine bemerkenswerte therapeutische Aktivität bei Xenotransplantaten von verschiedenen menschlichen Ovarialkarzinomen.

CFT8634 (C4 Therapeutics, Watertown) stimuliert den Abbau des Chromatinfaktors BRD9 (Bromodomain-containing protein 9), der bei SMARCB1-abhängigen Tumoren eine Rolle spielt (Abstract ND09). In vitro und in vivo in Xenograft-Modellen stimulierte CFT8634 den BRD9-Abbau in Sarkomzellen und in SMARCB1-Null-Tumoren.

GDC-6036 (Genentech) soll zur oralen Behandlung von KRAS-G12C-positiven Tumoren geeignet sein (Abstract ND11). In vitro erwies sich die Substanz als selektiver und aktiver als andere KRAS-G12C-Inhibitoren.

EZM0414 (Epizyme, Cambridge, MA) ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Inhibitor der Histon-Methyltransferase SETD2 (Abstract ND12). SETD2 ist die einzige bekannte Histon-Methyltransferase, die die H3K36-Trimethylierung katalysieren kann. Sie spielt eine entscheidende Rolle z.B. bei der Reparatur von DNA-Schäden und der B-Zellentwicklung. Eine Dysregulation der H3K36-Methylierung kann bei malignen B-Zell-Erkrankungen auftreten, wie beim multiplen Myelom und beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Die Hemmung von SETD2 könnte am onkogenen Mechanismus angreifen, der durch die fehlregulierte H3K36-Methylierung begünstigt wird.

CFT7455 (C4 Therapeutics, Watertown, MA) stimuliert potent und selektiv den Abbau von IKZF1/3 (Zinkfingerprotein 1 und 3) und wird zur Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms untersucht (Abstract ND13). IKZF1/3 sind wichtige Transkriptionsfaktoren für die terminale Differenzierung von B- und T-Zellen. Auch Lenalidomid und Pomalidomid fördern den Abbau von IKZF1/3, häufig entwickelt sich jedoch eine Resistenz gegen diese Substanzen. CFT7455 erwies sich in vivo als wirksam in Modellen mit IMiD-Resistenz. Es wird derzeit in einer Phase-1-Studie untersucht.

FHD-286 (Foghorn Therapeutics, Cambridge, MA) ist ein neuer BAF-Inhibitor (Abstract ND14). Die Familie der BRG/Brahma-assoziierten Faktoren (BAF) des Chromatin-Remodeling-Komplexes spielen bei der Chromatin-Regulierung eine Rolle. Die pharmakologische Hemmung des BAF-Komplexes mit FHD-286 führt zu Zell-Linien-spezifischen Veränderungen der Chromatin-Zugänglichkeit. Aderhautmelanom- und hämatologische Krebszell-Linien erwiesen sich als besonders empfindlich für die BAF-Hemmung.

 

Kommentar

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