„Parkinson ist nicht gleich Parkinson“ – ein Überblick über die hohe Symptom-Variabilität, die Genetik und neue Therapieansätze

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

31. März 2022

An Morbus Parkinson sind in Deutschland rund 400.000 Menschen erkrankt. Doch Parkinson ist nicht gleich Parkinson, vielmehr weist die Erkrankung eine hohe phänotypische Variabilität auf – wie Experten auf der Online-Pressekonferenz der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) zum Auftakt des Parkinson-Kongresses deutlich machten [1].

An den genetischen und molekularen Krankheitsmechanismen wird rege geforscht, die neuen Erkenntnissen sollen genauere und frühere Diagnosen sowie individuellere Therapien ermöglichen.

„Während frühere Krankheitskonzepte von einem eher einheitlichen klinischen Verlauf ausgingen, zeigen neuere Kohorten-Daten, dass klinische Phänotypen und Krankheitsverläufe bei Menschen mit idiopathischen und atypischen Parkinson-Syndromen auch innerhalb der verschiedenen Krankheitsentitäten tatsächlich stark variieren“, sagte Kongresspräsident Prof. Dr. Günter Höglinger, Direktor der Klinik für Neurologie an der Medizinischen Hochschule Hannover. 

 
Neuere Kohorten-Daten zeigen, dass klinische Phänotypen und Krankheitsverläufe … auch innerhalb der verschiedenen Krankheitsentitäten stark variieren. Prof. Dr. Günter Höglinger
 

Verschiedene Risiko-Genloki

Etwa 30 bis 40% der Patienten entwickeln im Lauf der Zeit eine Parkinson-Demenz. Über moderne molekulargenetische Ansätze wurden in den vergangenen 10 Jahren verschiedene Risiko-Genloki identifiziert. „Dazu zählen RIMS2, TMEM108, WWOX, APOE und GBA, die im Zusammenhang mit der Anfälligkeit für Parkinson-Demenz und -Progression stehen“, so Höglinger. 

Auch höhere ADL-Scores (Activities of Daily Living, Verfahren zur Messung der Alltagskompetenz), Symptome wie Freezing (plötzliches „Einfrieren“ von Bewegungen) und Steifheit bei Diagnosestellung sind Indikatoren für eine schnellere Krankheitsprogression, berichtete Höglinger. Allerdings gibt es bislang keine therapeutischen Ansätze, die die zugrundeliegende Neuropathologie verlangsamen kann.

Bei der Entstehung von behandlungsbedürftigen Komplikationen (z.B. „Wearing-off“-Effekte, Dyskinesien), Tagesschläfrigkeit, veränderten REM-Schlafmustern und motorischen Defiziten spielen GBA-Varianten eine Rolle. Auch Varianten des LRRK2-Gens begünstigen neben GBA das Fortschreiten von motorischen Symptomen. 

„Die Vielfalt der veränderten Genloki spiegelt auch die Vielfalt der Parkinson-Krankheit wider. Sie können in verschiedenen Kombinationen und Mutationen unterschiedliche Phänotypen mit unterschiedlichen Progressionsraten hervorbringen“, erklärte Höglinger.

 
Die Vielfalt der veränderten Genloki spiegelt auch die Vielfalt der Parkinson-Krankheit wider. Prof. Dr. Günter Höglinger
 

Fehlfaltungen von Proteinen

Mehr und mehr rücken Fehlfaltungen von Proteinen bei Tauopathien und Synucleinopathien ins Blickfeld der Forschung. Tau-Proteine, die sich in Neuronen und Gliazellen ablagern, verursachen eine fortschreitende Funktionsstörung und führen zu Hirnatrophie. 

Treibermutationen beeinflussen Genexpressionsmuster und damit die Struktur von Proteinen. So ist z.B. die Entstehung der kortikobasalen Degeneration (CBD) – eine langsam-progrediente, neurodegenerative Erkrankung, die zu den atypischen Parkinson-Syndromen zählt – unter anderem mit Mutationen im Tau-Gen auf Chromosom 17 (MAPT-H1c-Haplotyp) assoziiert. 

Leitsymptome der CBD sind eine asymmetrisch auftretende Hypokinesie und Rigidität mit schlechtem Ansprechen auf L-Dopa und eine einseitige Apraxie der Extremitäten. Höglinger verwies auf eine Studie in Nature, in der Tauopathien je nach veränderter Filamentstruktur unterschiedlich klassifiziert werden – ein Ansatz, der zur gesicherten klinischen Diagnose und Identifizierung neuer Entitäten nützlich ist.

Ähnlich wie Tau-Filamente können sich auch die Strukturen von α-Synuclein-Filamenten bei Parkinson unterscheiden. Charakteristisch für eine Synucleinopathie sind intrazelluläre Ablagerungen fehlgefalteter α-Synuclein-Filamente in Nerven- und Gliazellen. Auch die pathologischen Strukturen und Subtypen von α-Synuclein-Filamenten werden erforscht. 

Höglingers Einschätzung nach werden die neuen Erkenntnisse zu den genetischen und molekularen Krankheitsmechanismen und Ursachen heterogener Verläufe dazu beitragen, „individuelle Therapieansätze ausfindig zu machen, die für ganz bestimmte Erkrankungssubtypen infrage kommen. Dieser Trend wird der personalisierten Diagnose und Therapie bei Morbus Parkinson neue Möglichkeiten eröffnen.“ 

Diagnose: Nicht-motorische Symptome stärker berücksichtigen

Um rechtzeitig Therapien beginnen zu können, muss Parkinson früh erkannt und klar diagnostiziert werden. Im klinischen Alltag haben sich dazu internationale Kriterien wie der UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank und der International Movement Disorder Society bewährt. Beide Kriterien beruhen aber allein auf dem Vorliegen motorischer Symptome (Akinese, Rigor, Tremor) und dem positiven Ansprechen auf L-Dopa und greifen damit zu kurz. 

Denn: „In den letzten 10 Jahren weist eine zunehmende Zahl gut belegter Studien darauf hin, dass bereits zum Diagnosezeitpunkt die Anzahl nicht- motorischer Symptome eine erhebliche Rolle spielt“, berichtete Prof. Dr. Claudia Trenkwalder von der Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel. 

 
In den letzten 10 Jahren weist eine zunehmende Zahl gut belegter Studien darauf hin, dass bereits zum Diagnosezeitpunkt die Anzahl nicht motorischer Symptome eine erhebliche Rolle spielt. Prof. Dr. Claudia Trenkwalder
 

Wie Trenkwalder berichtete, haben neue Erkenntnisse zu potenziellen Biomarkern, genetische Prädisposition und optimierte bildgebender Verfahren wie MRT wesentlich zur Früherkennung und Prognoseabschätzung beigetragen. „Wir müssen deshalb die Diagnosekriterien erweitern, um sogenannte Biomarker einzubeziehen und die Variabilität unter den Patientinnen und Patienten zu berücksichtigen“, betonte die Expertin.

Zu den nicht-motorischen Symptomen, die stärker berücksichtigt werden sollten, zählen: 

  • Riechstörungen, 

  • gastrointestinale Störungen (Obstipation, Magenentleerungs-Störungen), 

  • aber auch Störungen der Schweißdrüsen- und Talgsekretion,

  • Störungen der Blutdruckregulation (orthostatische Hypotonie), 

  • Gedächtnis- und Denkstörungen aller Schweregrade bis zur Demenz und 

  • psychiatrische Störungen wie Depression und Halluzinationen sowie 

  • Schlafstörungen, insbesondere die Traum-Schlaf- Verhaltensstörungen (RBD), aber auch Tagesschläfrigkeit. 

Kognitive Störungen und psychiatrische Störungen können sich dabei auch wechselseitig beeinflussen: „Beeinträchtigungen der Kognition begünstigen scheinbar depressive Symptome bei PatientInnen mit Parkinson, sodass eine frühe Aufklärung und spezifische Interventionen nötig sind“, empfahl Trenkwalder.

Neue Biomarker zur Früherkennung von Parkinson 

Als neue Biomarker mit diagnostischer Relevanz werden derzeit zum Beispiel Alpha-Synuclein-Messungen aus dem Liquor zur Früherkennung diskutiert. „Neben Liquor-basierten Biomarkern werden derzeit auch andere Kandidaten aus Blutproben, Haut und anderen Geweben erforscht, um die diagnostischen Möglichkeiten zur Früherkennung von Parkinson weiter auszubauen“, berichtete Trenkwalder.

Neben MRT und nuklearmedizinischen Methoden können auch molekulargenetische Ansätze die Diagnose Parkinson bestätigen. Wobei die Genetik eine Diagnose nicht nur bestätigen, sondern manchmal auch verschiedene Ausprägungsgrade und Verläufe prognostizieren kann. Trenkwalder verwies auf diverse Studien zu verschiedene Genloki, die mit erhöhtem Demenzrisiko und Progression in Verbindung gebracht werden. 

„Es wird immer deutlicher, dass die Diagnose einer Parkinson-Erkrankung weit über die Einschränkung des Patienten in seiner Beweglichkeit und das Zittern hinausgeht und viele Bereiche der Lebensqualität individuell beeinträchtigt sind. Diagnosekriterien jedoch sollten in einfacher Weise ein komplexes Krankheitsbild unter Berücksichtigung neuer Biomarker für die praktische Anwendung abbilden“, schlussfolgerte Trenkwalder. 

 
Es wird immer deutlicher, dass die Diagnose einer Parkinson-Erkrankung weit über die Einschränkung des Patienten in seiner Beweglichkeit und das Zittern hinausgeht. Prof. Dr. Claudia Trenkwalder
 

 

Kommentar

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