Neue Phase-3-Ergebnisse: Gentherapie für Hämophilie A reduziert Blutungen und befreit Patienten von Prophylaxe

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

25. März 2022

Die Gentherapie Valoctocogen Roxaparvovec führt bei Patienten mit Hämophilie A zu einem Anstieg der endogenen Faktor-VIII-Spiegel, reduziert Blutungen und den Bedarf an Faktor-VIII-Konzentraten. Die meisten Patienten benötigen keine Faktor-VIII-Prophylaxe mehr. Zu diesen Ergebnissen kommt die Zwischenauswertung nach 52 Wochen einer noch laufenden Phase-3-Studie, die nun im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden [1].

Bei Valoctocogen Roxaparvovec handelt es sich um einen Adenoassoziiertes-Virus-5 (AAV5)-basierten Gentherapievektor, der die DNA für den Gerinnungsfaktor VIII trägt. Durch einen leberselektiven Promotor wird der Gerinnungsfaktor spezifisch in Leberzellen gebildet, von wo aus er sich dann über das Blut verteilt.

Grundlegende Veränderung des Therapiemanagements

„Trotz verbesserter Faktorersatzpräparate gibt es in der Hämophilie-Therapie weiterhin viele ‚unmet needs‘“, sagt Prof. Dr. Wolfgang Miesbach, Leiter des Schwerpunkts Hämostaseologie in der Medizinischen Klinik II/Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie am Universitätsklinikum Frankfurt. „Durch die Gentherapie mittels adenoassoziierter Viruskonstrukte könnte sich das Therapiemanagement künftig grundlegend verändern.“

 
Trotz verbesserter Faktorersatzpräparate gibt es in der Hämophilie-Therapie weiterhin viele ‚unmet needs‘“. Prof. Dr. Wolfgang Miesbach
 

Auf Grundlage einer positiven Phase-1/2-Studie hatte der Hersteller BioMarin Pharmaceuticals bereits 2019 einen Zulassungsantrag bei der US-Arzneimittelzulassungsbehörde FDA gestellt. Diese forderte allerdings, weitere Phase-3-Daten zur längerfristigen Wirkung der Gentherapie zu liefern, bevor über eine Zulassung entschieden wird.

 
Durch die Gentherapie mittels adenoassoziierter Viruskonstrukte könnte sich das Therapiemanagement künftig grundlegend verändern. Prof. Dr. Wolfgang Miesbach
 

Die Phase-3-Studie umfasst 134 Männer mit schwerer Hämophilie A, definiert als ein Faktor-VIII-Spiegel ≤1 IU/dl. „Das ist die weltweit größte Anzahl von Patienten, die jemals in eine Gentherapie-Studie der Hämophilie A eingeschlossen wurde“, so Miesbach.

Gentherapie nicht für jeden Patienten geeignet

„Die Gentherapie ist nicht für alle Patienten geeignet. Adenoassoziierte Viren kommen auch in der Natur vor, und einige Personen weisen bereits Antikörper gegen diese Viren auf, die auf eine vorangegangene Infektion hindeuten“, erklärt PD Dr. Robert Klamroth, Chefarzt der Klinik für Innere Medizin – Angiologie und Hämostaseologie am Vivantes Klinikum im Friedrichshain in Berlin.

Keiner der Studienteilnehmer durfte AAV5-Antikörper aufweisen, da ansonsten die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Transduktion des Faktor-VIII-Gens in die Leberzellen deutlich herabgesetzt ist. Ein weiteres Ausschlusskriterium war die Produktion von Faktor-VIII-Inhibitoren in der Anamnese.

 
Die Gentherapie ist nicht für alle Patienten geeignet. PD Dr. Robert Klamroth
 

Die Patienten wurden einmalig mit der Gentherapie behandelt. Die Infusion enthielt 6x1013 Vektorgenome von Valoctocogen Roxaparvovec pro Kilogramm Körpergewicht. Die nun publizierten Ergebnisse umfassen die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Gentherapie innerhalb der ersten 52 Wochen nach der Behandlung.

Erfolgreiche Expression, die aber mit der Zeit abnimmt

Von der Behandlung bis Woche 52 stieg der Faktor-VIII-Spiegel um 41,9 IU/dl. Allerdings „war die Expression des Faktor VIII etwa 6 Monate nach der Gentherapie am höchsten und fiel dann langsam ab“, sagt Klamroth. „Nimmt man in die allgemeine Auswertung die 5-Jahres-Daten der Probanden der Phase-1-Studie hinzu, dann kann man den Abfall nach 5 Jahren noch deutlicher sehen.“

 
Es sind weitere Studien erforderlich, um herauszufinden, ob eine Wiederholung der Behandlung notwendig oder möglich ist. Margareth Ozelo und Kollegen
 

Zur Abnahme der Expression des Transgens im Laufe der Zeit schreiben die Autoren um Dr. Margareth Ozelo vom Hemocentro UNICAMP an der Universität von Campinas, Brasilien, dass „weitere Studien erforderlich sind, um herauszufinden, ob eine Wiederholung der Behandlung notwendig oder möglich ist“.

Reduktion von Blutungen

In ihrem Artikel im NEJM berichten Ozelo und ihre Kollegen außerdem, dass nach der Gentherapie der Bedarf an Faktorkonzentraten abgenommen habe und signifikant weniger Blutungen aufgetreten seien.

Bei 112 Patienten war ein Vergleich mit der Blutungsrate und Faktorersatztherapie vor der Gentherapie möglich: Der Verbrauch an Faktorenkonzentrat sank signifikant um 98,6%. Außerdem wurden 83,8% weniger Blutungen behandelt.

Mehrzahl kann auf Prophylaxe verzichten – auch nach 2 Jahren

Bei der Mehrzahl der Patienten konnte die vorherige prophylaktische Therapie mit einem Faktorkonzentrat abgesetzt werden. Und das „setzte sich auch 2 Jahre nach der Gentherapie fort. Diese erweiterten Ergebnisse wurden erstmals auf dem Kongress der European Association of Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) im Februar 2022 vorgestellt“, berichtet Klamroth.

Die auf dem EAHAD-Kongress vorgestellten 2-Jahresdaten sind vielversprechend: Die Blutungsrate war nach 110 Wochen um 85% reduziert – von im Schnitt 4,8 auf 2,8 im Jahr. 84% der Patienten hatten im Jahr 2 überhaupt keine Blutungen.

Der Verbrauch an Faktorersatzpräparaten sank um 133 Infusionen pro Jahr oder 98% seit der Gentherapie. Beim 2-Jahres-Cut-off benötigten 95% der Patienten keine Faktor-VIII-Prophylaxe mehr.

Neue Sicherheitssignale kamen im 2. Jahr nicht zum Vorschein, die meisten Nebenwirkungen traten frühzeitig nach der Gentherapie auf.

Häufige Nebenwirkungen zu beobachten

„Allerdings zeigten sich häufige Nebenwirkungen, die sich vor allem in einem Anstieg eines Leberenzyms manifestierten und zu einer immunsuppressiven Behandlung führten“, sagt Miesbach.

Bei 85,8% der Patienten wurde eine Erhöhung des Enzyms Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) festgestellt, im Median 8 Wochen nach der Infusion der viralen Gentherapie und für einen Zeitraum von im Median 15 Tagen.

 
Allerdings zeigten sich häufige Nebenwirkungen, die sich vor allem in einem Anstieg eines Leberenzyms manifestierten. Prof. Dr. Wolfgang Miesbach
 

Andere häufige Nebenwirkungen, die bei jeweils mehr als einem Drittel der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Übelkeit und eine Erhöhung der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT). Thrombosen traten in der Studie nicht auf, und es entwickelte auch keiner der Teilnehmer Faktor-VIII-Inhibitoren.

Am weitesten fortgeschrittene Gentherapie für Hämophilie A

Die Studie zu Valoctocogen roxaparvovec ist die am weitesten fortgeschrittene Studie zur Gentherapie der Hämophilie A. Darüber hinaus gibt es weitere Phase-3-Studien mit anderen Viruskapsiden und Gentherapiekonstrukten.

„Es bleibt abzuwarten, welcher Ansatz am erfolgreichsten sein wird und wie sich die Faktor VIII-Aktivität im zeitlichen Verlauf weiter entwickeln wird. In jedem Fall bilden die vorgelegten Daten eine gute Grundlage auf dem Weg zur Zulassung der ersten Gentherapie für Hämophilie“, so Miesbach.

„Aufgrund der neuartigen Therapie wäre es bei einer Zulassung sicher ratsam, alle Patienten in einem Register weiterzuverfolgen. Zudem sollten dort die Daten zur Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen festgehalten werden“, so Klamroth.

Gentherapie ist keine Heilung

Er betont aber auch: „Eine Gentherapie mit adenoassoziierten Viren kann die Hämophilie nicht final heilen, weil das in die Leberzelle eingebrachtes Gen nicht in das Erbgut integriert wird. Wenn die Leber sich im Laufe der Jahre regeneriert, dann sterben auch die Leberzellen ab, die das Gen tragen.“ Die eingeschleuste Erbinformation geht dann wieder verloren.

 
Eine Gentherapie mit adenoassoziierten Viren kann die Hämophilie nicht final heilen. PD Dr. Robert Klamroth
 

Eine Wiederholung der gleichen Therapie ist nicht möglich, da der Körper neutralisierende Antikörper bildet. „Eine nachfolgende Gentherapie könnte man nur mit anderen Virusvarianten durchführen. Aktuell wird eine Phase-1-Studie mit lentiviralen Vektoren begonnen, durch die das Zielgen Faktor VIII in das Genom der Zelle eingebaut wird und die Information hoffentlich langfristig erhalten bleibt.“
 

Kommentar

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