Trastuzumab Deruxtecan ist neuer Standard beim metastasierten HER2-mutierten NSCLC; Rheumamittel erhöht Krebsrisiko

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

1. Februar 2022

Im Onko-Blog dieser Woche geht es unter anderem um eine positive Assoziation von nicht selektiven Betablockern auf das Rezidivrisiko nach Prostataoperation. Die Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib verlängert bei Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom im Vergleich zu Chemotherapie das Überleben. Tretinoin zusätzlich zu niedrig dosiertem Rituximab verbessert die Ansprechrate bei Patienten mit ITP. JAK-Hemmer wie Tofacitinib erhöhen das Risiko für Krebs und kardiovaskuläre Erkrankungen.

  • Lungenkarzinom: Trastuzumab Deruxtecan als neuer Standard beim HER2-mutierten rezidivierten NSCLC

  • Prostatakarzinom: Perioperative Betablocker mit geringerem Rezidivrisiko assoziiert

  • Endometriumkarzinom: Pembrolizumab plus Lenvatinib verlängert Überleben im Vergleich zu Chemotherapie

  • Immunthrombozytopenie: Gutes Ansprechen auf Tretinoin plus Rituximab

  • Chemotherapie-induzierte Neutropenie: Prävention mit Plinabulin vergleichbar gut wie Pegfilgrastim

  • Tofacitinib: Erhöhtes Risiko für Krebs und kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei Rheumapatienten

Lungenkarzinom: Trastuzumab Deruxtecan als neuer Standard beim HER2-mutierten rezidivierten NSCLC

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab Deruxtecan erreichte bei 55% von 91 Patienten mit metastasiertem HER2-mutiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), das refraktär gegenüber der Standardtherapie war, ein Ansprechen, das im Median 9,3 Monate anhielt. Dies ergab die multizentrische, internationale offene Phase-2-Studie DESTINY-Lung01, die im New England Journal of Medicine publiziert und auf dem ESMO-Kongress 2021 vorgestellt worden ist.

Die Patienten hatten das ADC alle 3 Wochen in einer Dosierung von 6,4 mg pro kg Körpergewicht erhalten. Sie waren im Median 13,1 Monate nachbeobachtet worden. Ohne Progression lebten sie im Median 8,2 Monate, insgesamt überlebten sie im Median 17,8 Monate.

Die Wirksamkeit war in allen Subgruppen konsistent, auch bei Patienten, die zuvor einen gegen HER2-gerichteten Tyrosinkinase-Hemmer erhalten hatten, und bei Patienten mit ZNS-Metastasen.

Im begleitenden Editorial heißt es, dass die Ergebnisse der Studie einen neuen Standard in der Behandlung von Patienten mit HER2-mutiertem NSCLC etablieren. Allerdings biete das Risiko einer Arzneimittel-bedingten interstitiellen Lungenerkrankung und Pneumonitis auch Anlass zur Sorge.

Diese schwere Nebenwirkung war bei 26% der Patienten in der Studie aufgetreten und führte in 2 Fällen zum Tod. Die Nebenwirkungen an der Lunge treten bei Patienten mit Lungenkrebs häufiger auf als bei Patienten mit Brust- oder Magenkrebs. Möglicherweise spielen hierbei rauchbedingte Schädigungen der Lunge eine Rolle.

Prostatakarzinom: Perioperative Betablocker mit geringerem Rezidivrisiko assoziiert

Bei Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterziehen, ist die Einnahme nichtselektiver Betablocker mit einem verringerten Rezidivrisiko assoziiert. Für selektive Betablocker konnte diese Assoziation nicht gesehen werden. Eine Arbeitsgruppe aus Oslo schlussfolgerte aus den Ergebnissen einer Kohortenstudie, publiziert in JAMA Netw Open , dass die Kausalität dieses Zusammenhangs nun in einer interventionellen Studie untersucht werden sollte.

Sie hatten in der Kohortenstudie prospektiv Daten von 11.117 Männern mit operiertem Prostatakarzinom aus dem norwegischen Krebsregister, dem norwegischen Patientenregister, der norwegischen Verschreibungsdatenbank und dem norwegischen Todesursachenregister analysiert.

Innerhalb einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,3 Jahren erlitten 1.622 Patienten (14,6%) ein Rezidiv. 209 Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Operation nicht selektive Betablocker. Dies war mit einem signifikant geringeren Rezidiv-Risiko assoziiert (adjustierte Hazard Ratio: 0,64; p  = 0,03). Kein Zusammenhang zeigte sich bei der Einnahme von selektiven Betablockern (aHR 0,96; p = 0,62).

Endometriumkarzinom: Pembrolizumab plus Lenvatinib verlängert Überleben im Vergleich zu Chemotherapie

Bei Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die mindestens eine platinbasierte Therapie erhalten haben, verbessert die Kombination aus dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib und dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant besser als eine Chemotherapie. Die Ergebnisse der im New England Journal of Medicine publizierten Phase-3-Studie Study 309 – KEYNOTE-775 waren Grundlage für die europäische und US-amerikanische Zulassung der Kombination.

In der multizentrischen offenen Studie wurden 827 Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom randomisiert mit Pembrolizumab plus Lenvatinib oder einer Chemotherapie nach Wahl des Behandlers therapiert.

Pembrolizumab plus Lenvatinib verbesserte im Vergleich zur Chemotherapie das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant. Das Sterberisiko sank um 38% (p < 0,001) und das Progressions- oder Sterberisiko um 44% (p < 0,001).

Medianes OS (18,3 Monate vs. 11,4 Monate) und medianes PFS (17,2 Monate vs. 3,8 Monate) waren mit der TKI-Immunkombi jeweils länger.

Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 88,9% der Frauen unter der Kombination und bei 72,7% unter Mono-Chemotherapie auf.

Immunthrombozytopenie: Gutes Ansprechen auf Tretinoin plus Rituximab

Patienten mit rezidivierter oder Kortikoid-resistenter Immunthrombozytopenie (ITP) hatten bei Behandlung mit Tretinoin plus niedrig dosiertem Rituximab eine um 33% höhere Ansprechrate im Vergleich zu niedrig dosiertem Rituximab allein. Das Ansprechen hielt mit der Kombination außerdem signifikant länger an. Dies berichteten chinesische Forscher in Blood .

In die Studie wurden Patienten mit Kortikoid-Resistenz oder rezidivierter ITP eingeschlossen. Randomisiert erhielten 112 Patienten niedrigdosierter Rituximab plus Tretinoin, 56 Patienten nur niedrigdosiertes Rituximab.

Primärer Endpunkt war das objektive Ansprechen definiert als Thrombozytenzahl mindestens 30 x 109/l bei 2 Messungen im Abstand von mindestens 7 Tagen, eine Verdopplung der Thrombozytenzahl ohne weitere Therapie sowie keine Blutungen im ersten Jahr nach der Aufnahme in die Studie.

Dieser Endpunkt wurde bei 80% der Patienten in der Kombinations-Gruppe und bei 59% in der Monotherapie-Gruppe erreicht. Nach weiteren 6 Monaten waren die Komponenten des Endpunkts noch von 61% in der Kombinations-Gruppe und von 41% in der Monotherapie-Gruppe erfüllt.

Häufigste Nebenwirkungen in der Tretinoin-Gruppe waren trockene Haut sowie Kopfschmerzen und Benommenheit.

Im begleitenden Editorial heißt es: „Insgesamt unterstützt diese Studie die Hypothese, dass zwei Medikamente besser sind als eines. Welche Kombination für den Einsatz optimal ist, bleibt jedoch eine offene Frage.“

Chemotherapie-induzierte Neutropenie: Prävention mit Plinabulin vergleichbar gut wie Pegfilgrastim

Der Tubulinhemmer Plinabulin verhindert eine Docetaxel-induzierte Neutropenie bei Patienten mit soliden Tumoren vergleichbar gut wie Pegfilgrastim. Plinabulin wurde am gleichen Tag wie Docetaxel gegeben, Pegfilgrastim einen Tag später. Dies bietet nach Meinung der internationalen Autorengruppe Vorteile, z.B. aufgrund einer geringeren Belastung des Gesundheitswesens.

Die Ergebnisse der Phase-3-Studie PROTECTIVE-1 (Plinabulin vs Pegfilgrastim for the Prevention of Docetaxel-Induced Neutropenia in Patients With Solid Tumors) sind Ende Januar in JAMA Netw Open erschienen.

In der doppelblinden Nichtunterlegenheitsstudie waren 105 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren im ersten Zyklus einer Docetaxel-Monotherapie randomisiert mit Plinabulin oder Pegfilgrastim behandelt worden. Eine Neutropenie vom Schweregrad 4 war in beiden Gruppen ähnlich häufig. Patienten der Plinabulin-Gruppe litten jedoch weniger unter Knochenschmerzen und Thrombozytopenien.

Tofacitinib: Erhöhtes Risiko für Krebs und kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei Rheumapatienten

Die Daten zur Sicherheitsbewertung des JAK-Inhibitors Tofacitinib, der bei rheumatischen Erkrankungen und Colitis ulcerosa eingesetzt wird, sind nun im New England Journal of Medicine erschienen und sie sind nicht gut.

3,4% der Patienten unter Tofacitinib entwickelten schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und 4,2% neue Krebserkrankungen während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren. Die entsprechenden Raten für die TNF-Blocker Adalimumab und Etanercept betrugen 2,5% bzw. 2,99%. Zu Tofacitinib war bereits im Juli 2021 ein Rote-Hand-Brief erschienen.

In der Oral Rheumatoid Arthritis Trial (ORAL) Surveillance, einer randomisierten, nach der Zulassung durchgeführten Nichtunterlegenheitsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib im Vergleich zu einem TNF-Inhibitor, wurden Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens ein zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktor aufwiesen, eingeschlossen.

Randomisiert erhielten 4.362 Patienten 10 oder 5 mg Tofacitinib 2-mal täglich oder Adalimumab bzw. Etanercept. Nachdem eine Zwischenanalyse im Jahr 2019 eine erhöhte Sterblichkeit für die höhere Tofacitinib-Dosis zeigte, wurde dieser Arm beendet und die Patienten auf die niedrigere Dosis umgestellt.

In der medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren war die Inzidenz von MACE mit Tofacitinib (3,4% der Patienten) höher als mit einem TNF-Inhibitor (2,5%). Die Inzidenz von Krebserkrankungen (außer weißem Hautkrebs) war unter Tofacitinib mit 4,2% ebenfalls höher als unter TNF-Inhibitor mit 2,9%.

Die Nichtunterlegenheit von Tofacitinib wurde mit einer Hazard Ratio von 1,33 für MACE und 1,48 für Krebserkrankungen nicht erreicht. Zudem kam es unter Tofacitinib häufiger zu Herpes zoster und Tuberkulose.

Im begleitenden Editorial sieht es Dr. Jasvinder A. Singh, Universität von Alabama, Birmingham, aufgrund dieser Ergebnisse als sinnvoll an, beim Einsatz von Tofacitinib vorsichtig zu sein.

EMA und FDA hatten bereits im Juli 2021 mit entsprechenden Indikationseinschränkungen reagiert. Die FDA hat die Warnhinweise auf alle JAK-Inhibitoren ausgedehnt, weil sie von einem Klassenrisiko ausgeht.

 

Kommentar

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