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Die Kardiologie-Top-Ten-Studien 2021: Von Adipositas über SGLT2-Hemmer und ARNI bis zu „Mode-Therapien“

Dr. John Mandrola

Interessenkonflikte

30. Dezember 2021

Dr. John Mandrola

Dr. John Mandrola, Kardiologie-Blogger der US-Ausgabe von Medscape, stellt die 10 für ihn wichtigsten Studien des Jahres 2021 vor. Der Kardiologe ist spezialisiert auf klinische Elektrophysiologie und arbeitet bei der Baptist Health Medical Group Cardiology in Louisville, Kentucky.

1. Gute und schlechte Neuigkeiten zur Adipositas

In einer ernüchternden Kurzmitteilung vom November wurde bekannt, dass 30% der jungen Erwachsenen in den USA fettleibig sind. In Deutschland gelten knapp 10% der 18- bis 29-jährigen Männer und Frauen als adipös (Body-Mass-Index [BMI] ≥30). Legt man einen BMI von ≥25 zugrunde, also einschließlich Übergewicht, klettern hierzulande die Zahlen gar auf 26% der Frauen und 34% der Männer in dieser Altersgruppe. Die Pandemie macht erneut deutlich, wie wichtig es ist, gegen Fettleibigkeit vorzugehen, denn das Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung steht im direkten Verhältnis zum BMI.

Die gute Nachricht hingegen ist, dass zahlreiche in diesem Jahr veröffentlichte randomisierte und kontrollierte Studien gezeigt haben, dass das GLP-1-Analogon Semaglutid (Glucagon-like Peptide-1) eine signifikante und anhaltende Gewichtsabnahme bewirkt. In der randomisierten kontrollierten STEP-1-Studie an nicht diabetischen Adipositas-Patienten führte Semaglutid zu einem Gewichtsverlust von 15 kg gegenüber dem Ausgangswert.

Zudem werden aktuell weitere Medikamente zur Behandlung adipöser Patienten entwickelt. Sowohl Tirzepatid (ein glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid und GLP-1-Analogon) als auch Cagrilintid (langwirksames Amylin-Analogon) sahen in Phase-1-Studien vielversprechend aus.

Angesichts der zunehmenden Prävalenz der Adipositas ist die Tatsache, dass mit einer wöchentlichen Injektion ein ähnlicher Gewichtsverlust erreicht und auch aufrechterhalten werden kann wie mit einer größeren Bauchoperation, ein großer Fortschritt.

2. Kein gutes Jahr für SGLT2-Inhibitoren

Antidiabetika aus der Klasse der SGLT2-Inhibitoren (Natrium-Glucose-Co-Transporter 2) hatten 2020 ihr Jahr. Dapagliflozin erwies sich als wirksam zur Verringerung von Nierenschäden bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD). Empagliflozin erwies sich zusammen mit Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction) als wirksam, und der kombinierte SGLT-1-und-2-Hemmer Sotagliflozin beeindruckte bei Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz und CKD.

Die Ergebnisse aus dem Jahr 2021 waren jedoch weniger beeindruckend. Zu der EMPEROR-Preserved-Studie über Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction) im Vergleich zu Placebo wurde zwar frühzeitig eine Erfolgsmeldung herausgegeben, doch letztlich war kaum ein Benefit zu verzeichnen.

Der gemeldete Rückgang um 21% beim kombinierten primären Outcome aus Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingtem Tod war auf weniger Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz zurückzuführen. Bei den berücksichtigten Todesfällen gab es hingegen keinen signifikanten Unterschied. Zudem machten die Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz weniger als 20% aller Hospitalisierungen aus.

Das Problem liegt meiner Meinung nach in der HFpEF-Klassifizierung. Im Gegensatz zur HFrEF, bei der das Kernproblem die eingeschränkte systolische Funktion ist, ist die HFpEF im Wesentlichen eine Folge von Alterung, Dekonditionierung und Stoffwechselveränderungen. Bei HFpEF-Patienten gibt es oft konkurrierende Ursachen für die Morbidität und die Mortalität. Dass Medikamente hier keine große Wirkung zeigen, liegt daran, dass diese Patienten eben zahlreiche weitere Probleme haben.

3. Chirurgischer Verschluss einer linken Vorhofohrerweiterung erfolgreich

Die Studie LAAOS III untersuchte den präventiven Effekt eines zusätzlichen chirurgischen Verschlusses einer Erweiterung des linken Vorhofohres auf das Schlaganfall-Risiko bei Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern, die sich einer Herzoperation unterziehen mussten.

Mehr als 2.000 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einem zusätzlichen chirurgischen Verschluss oder nur der ihnen zugewiesenen Herzoperation zugeteilt. Beide Gruppen erhielten eine Standardbehandlung mitsamt oraler Antikoagulation. Der chirurgische Verschluss führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung des absoluten Risikos für Schlaganfälle oder für systemische Embolien um 2,2%. Es gab keine vermehrten Blutungen nach dem Eingriff bei einer nur um 6 Minuten verlängerten extrakorporalen Pumpzeit.

LAAOS III  ist für mich DIE Studie des Jahres: Die vorteilhaften Resultate waren klinisch signifikant und statistisch solide. Wenn sich Patienten mit Vorhofflimmern einer Herzoperation unterziehen, sollte der Chirurg also die Herzohren nach den in LAAOS III angewandten Techniken verschließen. Meistens bedeutet das Exzision und primärer Verschluss.

4. Perkutaner Verschluss weniger gut

Der perkutane Verschluss des linken Vorhofohres mit einem im linken Vorhof platzierten Implantat erschien dagegen auch im Jahr 2021 noch fragwürdig. In einem Bericht wurden Risikofaktoren für gerätebedingte Thromben benannt, die eine Achillesferse dieses Verfahrens sind. In 2 Beobachtungsstudien kam es zu signifikant häufigeren Komplikationen während des Klinikaufenthaltes – einmal bei Frauen und einmal bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen.

Die Langzeitergebnisse der PRAGUE-17-Studie haben mich nicht überzeugen können. Obwohl die Ergebnisse der Studie zum Vorhofohr-Verschlusssystem „Watchman“ (Fa. Boston Scientific), oder „Amulet“ (Fa. Amplatzer) – jeweils im Vergleich zu direkten oralen Antikoagulanzien – die Prüfer zu der Schlussfolgerung veranlassten, dass weiterhin keine Unterlegenheit bestehe, kam es dabei nicht zu weniger Schlaganfall-Ereignissen. Der leichte Vorteil einer geringeren Blutungsrate im Gerätearm wurde durch schwerwiegende Verfahrenskomplikationen – einschließlich zweier Todesfälle – wieder zunichte gemacht.

Es sei daran erinnert, dass der Vorhofohr-Verschluss ein präventives Verfahren ist, dessen Benefit in einer geringeren Wahrscheinlichkeit für ein Ereignis in der Zukunft liegt. Der Unterschied zwischen dem begleitenden chirurgischen und dem perkutanen Verschluss besteht darin, dass in der Studie LAAOS III keine unerwünschten Risiken des Verfahrens berichtet wurden, während die Real-World-Daten zum perkutanen Verschluss eindeutig zeigen, dass Patienten, die sich diesem Verfahren unterziehen, durchaus ernsthafte Risiken dabei eingehen.

5. Auch ARNI hat Probleme

Im Februar erhielt der ARNI Sacubitril/Valsartan (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) die FDA-Zulassung zur Therapie der HFpEF. Grundlage dafür war die PARAGON-HF-Studie, in der Sacubitril/Valsartan bei HFpEF-Patienten mit Valsartan allein verglichen wurde. Der kombinierte Endpunkt aus Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch das ARNI-Medikament zeigte einen Rückgang um 13%, womit jedoch kein statistisches Signifikanzniveau erreicht wurde.

Es wurde seitens der FDA dann viel über Untergruppen diskutiert und schließlich die Zulassung mit einer vagen Formulierung erteilt: „Die Vorteile sind am deutlichsten bei Patienten mit unternormaler linksventrikulärer Ejektionsfraktion sichtbar, doch dabei handelt es sich um einen variablen Wert, sodass bei der Entscheidung, wer behandelt werden soll, ein klinisches Urteil erforderlich ist.“

2 weitere Studien lieferten in diesem Jahr ebenfalls nicht signifikante Resultate zu Sacubitril/Valsartan. In der PARADISE-MI-Studie mit über 5.600 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienzsymptomatik nach Myokardinfarkt führte Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Ramipril zu keinem signifikanten Rückgang bei dem kombinierten Endpunkt aus Tod oder Herzinsuffizienz.

Und in der LIFE-Studie an 335 Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz reduzierte Sacubitril/Valsartan (im Vergleich zu Valsartan allein) weder den primären Endpunkt des NT-pro-BNP-Rückgangs noch den sekundären Endpunkt der Tage ohne Klinikaufenthalt und ohne Herzinsuffizienzereignisse signifikant.

Es sei daran erinnert, dass in der wegweisenden PARADIGM-HF-Studie das ARNI-Präparat mit mittleren Dosen Enalapril verglichen wurde. Angesichts der vielen nicht signifikanten Studien, die seitdem abgeliefert wurden, frage ich mich, wie wohl das Ergebnis der Studie aussähe, wenn sie mit gleichwertigen Valsartan-Dosen allein wiederholt würde.

6. Stabile KHK wohl sehr stabil

Vor 2021 hatten Studien eindeutig gezeigt, dass eine Revaskularisierung zusätzlich zu einer optimalen medizinischen Therapie (oder ein frühzeitiger interventioneller Ansatz) die Rate an Herzinfarkten oder Todesfällen bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) nicht verringert. Ich bin mir jedoch nicht sicher, ob diese Erkenntnis bis zu den Behandlern und Patienten durchgedrungen ist. Wenn es um Angina pectoris und fokale Läsionen geht, wird hier immer noch mehr auf das Gefühl als auf die Fakten gehört.

Eine Beobachtungsstudie namens CLARIFY könnte vielleicht unsere kollektiven Ängste zerstreuen. Es handelt sich dabei um eine multinationale Längsschnittuntersuchung an über 30.000 Patienten mit stabiler KHK. Über 7.000 Patienten hatten zu Beginn der Studie eine Angina pectoris. Bei 40% dieser Fälle verschwand die Angina ohne Revaskularisation im ersten Jahr wieder, und nach 5 Jahren war dies in der Mehrzahl der Fälle so. Nur 5% der Patienten, bei denen die Angina verschwunden war, mussten später revaskularisiert werden.

Prof. Dr. Gabriel Steg, Hauptautor von CLARIFY, brachte es auf den Punkt: „Es ist durchaus sinnvoll, bei Patienten mit Angina pectoris und stabiler kardiovaskulärer Störung eine Beobachtungsstudie zur medikamentösen Therapie durchzuführen, da das Risiko von Ereignissen gering und die Wahrscheinlichkeit einer Rückbildung sehr hoch ist. Und im Falle einer Rückbildung haben die Patienten ein ausgezeichnetes Outcome.“

7. Vorhofflimmern-Screening am Scheideweg

Die Idee hinter einem Vorhofflimmern-Screening ist ja, dass es häufig asymptomatisch ist, aber zugleich die Wahrscheinlichkeit eines Schlaganfalls erhöht – und dass dieses Schlaganfallrisiko sich mit Antikoagulanzien senken lässt. Doch der Weg von der Entdeckung eines asymptomatischen Vorhofflimmerns hin zu einem besseren klinischen Outcome ist steinig und mit einigen Stolpersteinen gepflastert, wie z.B. Fehldiagnosen, Überdiagnosen, Folgeuntersuchungen und Blutungen durch orale Antikoagulanzien.

2 in diesem Jahr veröffentlichte randomisierte Studien deuten darauf hin, dass das Vorhofflimmern-Screening keine deutliche Verbesserung beim klinischen Outcome bietet.

In der STROKESTOP-Studie wurden alle 75- und 76-jährigen Erwachsenen in 2 schwedischen Bezirken zufällig entweder zum Vorhofflimmern-Screening eingeladen oder in üblicher Form versorgt. Das Screening bestand aus einem 2-mal täglichen EKG mit einer Ableitung. Im Laufe der fast 7-jährigen Nachbeobachtungszeit konnte in der untersuchten Gruppe eine statistisch signifikante Verringerung des primären Ergebnisses von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen, systemischen Embolien, Blutungen mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt und Todesfällen insgesamt festgestellt werden. Das Problem war allerdings, dass die Effektstärke mit einer absoluten Risikoreduktion von 0,23% gering ausfiel und die Ergebnisse mit einem p-Wert von 0,045 fragil waren.

In der LOOP-Studie wurden ältere Erwachsene nach dem Zufallsprinzip entweder einem implantierbaren Loop-Recorder oder der üblichen Versorgung zugewiesen. Der permanent eingeschaltete Rekorder entdeckte wesentlich mehr Vorhofflimmern und führte dazu, dass bei fast 3-mal so vielen Patienten eine Antikoagulanzien-Medikation eingeleitet wurde. Über einen Zeitraum von 5 Jahren führte das Screening jedoch zu keiner statistisch signifikanten Verringerung beim primären Outcome aus Schlaganfall oder systemischer Embolie.

Einen Haken hat die Sache allerdings: Die zunehmende Verbreitung kleiner Geräte zur Überwachung des Herzrhythmus (z.B. in Form von Smartwatches)  wird dazu führen, dass die meisten Screenings in Zukunft unabhängig davon durchgeführt werden, ob ein Arzt sie angeordnet hat oder nicht. Damit werden auch mehr Menschen zu Patienten. Das ist gut für das Gesundheitssystem, aber die bisherigen Daten deuten auch darauf hin, dass der Nettogewinn für die Person, die zum Patienten wird, gering sein könnte.

8. Fraktionelle Flussreserve scheitert

Die fraktionelle Flussreserve (FFR) soll als objektive Methode dazu dienen, die funktionelle Bedeutung von Koronarläsionen zu bestimmen und die Ergebnisse einer perkutanen Koronarintervention (PCI) zu verbessern. In 2021 ist dieser Ansatz aber 2-mal gescheitert.

In der FLOWER-MI-Studie wurden Patienten mit einem STEMI (ST-Hebungsinfarkt) und Mehrgefäßerkrankung, die sich einer erfolgreichen PCI der kausalen Läsion unterzogen hatten, zufällig einer vollständigen Revaskularisation unterzogen, die entweder durch FFR oder angiografisch gesteuert wurde. In der FFR-Gruppe lag das kombinierte primäre Outcome aus Tod, Herzinfarkt und Krankenhausaufenthalt wegen einer dringenden Revaskularisationsmaßnahme um 32% höher.

In der FAME-3-Studie wurden Patienten mit einer Dreigefäßerkrankung zufällig einer Koronararterienbypass-Operation (CABG) oder einer FFR-gesteuerten PCI zugewiesen. Frühere Studien, die eine Überlegenheit der CABG gegenüber der PCI bei einer Dreigefäßerkrankung zeigten, hatten keine FFR eingesetzt, sodass man sich vorstellte, die FFR könne die PCI so erfolgreich wie eine Operation werden lassen. Doch das war nicht der Fall: Die Rate an schwerwiegenden unerwünschten kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen nach einem Jahr war in der PCI-Gruppe signifikant höher (17,8% gegenüber 12,4% bei der CABG; p=0,002).

Das Scheitern der FAME-3-Studie überrascht aber nur, wenn man an der Annahme festhält, dass es sich bei der koronaren Herzkrankheit um das Ergebnis verstopfter Leitungen handelt. Ein neutraler Beobachter, der nur die Evidenzen dafür sieht, dass die Revaskularisation bei stabilen Patienten zu keinen besseren Ergebnissen führt als eine medikamentöse Therapie, würde sich fragen, warum die Bestimmung von Stenosegrad und Flussminderung wichtig wäre.

9. Pfarrer und Mathematiker Bayes schafft den Durchbruch

In einer medizinischen Studie werden in der Regel durchschnittliche Ereignisraten in einem Therapiearm im Vergleich zu einem Kontrollarm ermittelt. Da wir das Experiment nur einmal durchführen, müssen wir beurteilen, ob die Ereignisraten zufällig entstanden sind oder auf einem realen Unterschied beruhen.

Man tut nun übereinkunftsgemäß so, als gebe es keine Vorinformationen und keine Unterschiede zwischen den beiden Armen (sog. Nullhypothese). Dann bestimmt man, wie wahrscheinlich die Daten unter diesen Annahmen sind (p-Wert). Aber das ist nicht das, was ein Arzt wissen will. Ihn interessiert vielmehr, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass der aktive Arm angesichts der Vorabinformationen und der Daten einen Vorteil bietet – als wäre es ein Stresstest.

In diesem Jahr analysierte die TIMI-Forschungsgruppe aus Harvard eine wichtige Studie, die sowohl frequentistische als auch Bayes-Methoden verwendete. Es ging dabei um eine Metaanalyse der Studien zu PCI und CABG bei linksseitiger KHK.

Zunächst wurden die Sterblichkeitsraten in üblicher Form präsentiert: Die Sterblichkeitsrate betrug 11,2% in der PCI-Gruppe gegenüber 10,2% in der CABG-Gruppe. Die Hazard Ratio betrug 1,10, und das 95%-Konfidenzintervall reichte von 0,91 bis 1,32. Der p-Wert von 0,33 deutet darauf hin, dass diese Daten nicht überraschend wären, wenn es keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungen gäbe, d.h. „kein Unterschied“. So weit, so gut.

Doch dann wurde die Bayes-Analyse vorgelegt. Nach ihr betrug die Wahrscheinlichkeit eines Mortalitätsvorteils der CABG gegenüber der PCI 85,7% und die Wahrscheinlichkeit, dass der Vorteil der CABG absolut gesehen 1% oder mehr betrug, 49%, also „ja“, es gibt einen wahrscheinlichen Unterschied zugunsten der CABG.

Dies ist eine wichtige Geschichte, weil die Bayes-Analyse von Studien für Ärzte mehr Sinn ergibt. Prof. Dr. Jay Brophy von der McGill University hat 2020 eine Bayes-Analyse der EXCEL-Studie veröffentlicht, und da nun auch Harvard-Forscher diese Methode übernommen haben, hoffe ich, dass dies als Initialzündung dafür dient, diese Analyseform von Evidenzen zum Standard zu erheben.

10. Die RCT und die Hartnäckigkeit von „Mode-Therapien“

Für John Hampton werden in der Medizin Therapien viel zu oft nicht aufgrund von Evidenzen bevorzugt, sondern weil sie in „Mode“ sind. Ein Vorgehen, das sinnvoll ist und „schon immer so gemacht wurde“, kann sich leicht als Standard etablieren, selbst wenn die Belege dafür schwach sind.

Ein solches Beispiel ist die therapeutische Hypothermie für Überlebende eines Herzstillstands. Die Kühlung ist sinnvoll und seit beinahe 2 Jahrzehnten fest in den Leitlinien verankert. Die Beweise dafür stammten jedoch aus kleinen, Bias-lastigen Untersuchungen aus dem Jahr 2002. Eine größer angelegte Studie konnte 2013 keinen Nutzen der Kühlung aufzeigen, doch man hält trotzdem bis heute an dieser Praxis fest.

In diesem Jahr veröffentlichte das New England Journal of Medicine die internationale TTM2-Studie, in der 1.900 Patienten zufällig einer Hypothermiebehandlung und einer Therapie ohne Unterkühlung zugeteilt wurden. Dabei konnte kein Unterschied in Bezug auf die Sterblichkeit oder das neurologische Outcome bei einer zugleich um 45% höheren Quote an unerwünschten Ereignissen in der Hypothermiegruppe festgestellt werden.

Die eigentliche Botschaft dieser Geschichte ist nicht, dass die Hypothermie-Behandlung keinen Benefit bietet. Sie geht über die reine Therapie von Überlebenden eines Herzstillstands hinaus. Die Geschichte verweist mehr auf die Hybris unseres Berufsstandes und auf die Kraft randomisierter kontrollierter Studien, die unsere medizinische Praxis lenken sollten.

(Ich erinnere an Punkt 4 und das US-Register zum perkutanen LAA-Verschluss. Man stelle sich vor, es wäre nur ein Bruchteil dieser 49.000 Patienten in einer richtigen Studie randomisiert worden. Dann wüssten wir bereits, ob dieses Verfahren tatsächlich funktioniert.)

Ich bedanke mich für die Unterstützung und das Feedback im Jahr 2021. Wie immer freue ich mich über ihre Kommentare. Was waren denn für Sie die Top-Nachrichten aus der Kardiologie im zurückliegenden Jahr?

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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