COVID-19-Therapie: Die Plättchenhemmer Ticagrelor und Clopidogrel zeigen keinen Nutzen bei unkritischem Verlauf

Interessenkonflikte

2. Dezember 2021

Die Gabe der Plättchenhemmer Ticagrelor oder Clopidogrel an nicht kritisch kranke, stationär behandelte Patienten mit COVID-19 erhöht in der ACTIV-4a-Studie nicht das Überleben und verkürzt auch nicht signifikant die Zeit, an denen die Patienten keine Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems oder der Atmungsorgane benötigten.

„Obwohl sie für die meisten Patienten sicher sind, erhöhten P2Y12-Inhibitoren in Kombination mit einer Antikoagulation mit Heparin weder die Überlebenschancen der Patienten noch die Anzahl der Tage, an denen sie keine Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems oder der Atmungsorgane brauchten“, sagt der leitende Prüfarzt Dr. Jeffrey Berger.

 
Obwohl sie für die meisten Patienten sicher sind, erhöhten P2Y12-Inhibitoren in Kombination mit einer Antikoagulation mit Heparin weder die Überlebenschancen der Patienten noch die Anzahl der Tage, an denen sie keine Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems oder der Atmungsorgane brauchten. Dr. Jeffrey Berger
 

Die Studie, die nach dem Bayes'schen Prinzip angelegt war, ergab bei nicht kritisch kranken, hospitalisierten COVID-19-Patienten eine 96%ige Wahrscheinlichkeit für keinen Nutzen und eine 81%ige Wahrscheinlichkeit für ein schlechteres Ergebnis durch die P2Y12-Hemmer. Die Ergebnisse beziehen sich nur auf nicht kritisch kranke Patienten; der Teil der Studie, der kritisch kranke Patienten einschließt, ist noch nicht abgeschlossen.

Berger, Direktor des Zentrums für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen an der NYU Grossman School of Medicine in New York, stellte die ACTIV-4a-Ergebnisse am 15. November auf den Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) vor [1].

Die ACTIV-4a-Studie ist Teil der von den National Institutes of Health geförderten ACTIV-4-Studie, in der verschiedene antithrombotische Strategien für die Behandlung von COVID-19 untersucht werden.

Berger erklärte, dass Patienten mit COVID-19 ein erhebliches Risiko für Morbidität und ein erhöhtes Sterberisiko aufweisen und dass Thrombosen und Entzündungen das Risiko erhöhen und zu Komplikationen beitragen.

Frühere Daten aus der ACTIV-4-Studie und anderen Studien haben gezeigt, dass therapeutisch verabreichtes Heparin bei nicht kritisch kranken COVID-19-Patienten das Überleben und die Anzahl der Tage, an denen sie keine Organunterstützung benötigen, erhöht. Dennoch starb fast jeder 4. Patient, der Heparin erhielt, oder musste auf der Intensivstation versorgt werden. Das unterstreicht die Notwendigkeit zusätzlicher Therapien.

562 Patienten randomisiert

In die aktuelle ACTIV-4a-Studie wurden nicht kritisch kranke, hospitalisierte Patienten mit bestätigtem COVID-19 aufgenommen, die ein erhöhtes Risiko für Komplikationen aufweisen und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • D-Dimer ≥ 2-fache Obergrenze des Normalwerts;

  • Alter 60 bis 84 Jahre oder

  • einer der folgenden Risikofaktoren falls unter 60 Jahre alt: Verwendung von Sauerstoff, Bluthochdruck, Diabetes, Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Fettleibigkeit.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit einem P2Y12-Inhibitor (Ticagrelor 60 mg zweimal täglich oder Clopidogrel 300 mg, gefolgt von 75 mg täglich) oder ohne P2Y12-Inhibitor (übliche Therapie) behandelt. Die Dauer der Behandlung mit dem P2Y12-Hemmer betrug 14 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus – je nachdem, was zuerst eintrat.

Die Aufnahme in die Gruppe der nicht kritisch Kranken wurde im Juni 2021 beendet, nachdem eine geplante Analyse gezeigt hatte, dass das statistische Kriterium der Nutzlosigkeit der Therapie (Futilität) erfüllt war. Zu diesem Zeitpunkt waren 562 Teilnehmer randomisiert worden.

Von den Patienten in der aktiven Behandlungsgruppe nahmen 63% Ticagrelor und 37% Clopidogrel ein. Die mediane Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament betrug 6 Tage, und die mediane Dauer des Aufenthalts nach der Randomisierung betrug 6 Tage.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten sowohl in der Gruppe mit aktiver Behandlung als auch in der Gruppe mit üblicher Behandlung (87% bis 88%) erhielt auch Heparin in therapeutischer Dosierung.

Kein Vorteil durch Plättchenhemmer

Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, die einen P2Y12-Hemmer einnahmen, weniger Tage ohne Organunterstützung benötigten als die Patienten in der Gruppe mit üblicher Behandlung, mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 0,83 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,55-1,25).

Es bestand eine 96%ige Wahrscheinlichkeit, dass das Kriterium der Futilität erfüllt war, und eine 81%ige Wahrscheinlichkeit, dass die P2Y12-Inhibitor-Strategie mit Unterlegenheit verbunden war, berichtete Berger.

In vorspezifizierten Subgruppenanalysen variierte der Behandlungseffekt nicht signifikant nach Alter, Geschlecht, Ethnie, Umfang der zusätzlichen Sauerstoffunterstützung bei Studienbeginn, Standortpräferenz für Ticagrelor oder Clopidogrel oder verwendeter Heparindosis.

Die Auswirkung des P2Y12-Hemmers auf den zusammengesetzten Endpunkt Tod oder Organspende zeigte, dass in der Gruppe mit den P2Y12-Hemmern numerisch mehr Ereignisse auftraten (26% gegenüber 22% in der Gruppe mit üblicher Behandlung), was eine bereinigte Hazard Ratio (HR) von 1,19 ergab (95%-KI 0,84-1,68; p=0,34).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt, ein schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis oder Tod im Krankenhaus, trat bei 6,1% der Gruppe mit den Plättchenhemmern und bei 4,5% der Gruppe mit üblicher Behandlung auf (bereinigte OR 1,42; 95%-KI 0,64-3,13).

Der wichtigste Sicherheitsendpunkt, schwere Blutungen, trat bei 2% der Gruppe mit den Plättchenhemmern gegenüber 0,7% in der Gruppe mit üblicher Behandlung auf (bereinigte OR 3,31; 95%-KI 0,64-17,2).

In der laufenden ACTIV-4a-Studie werden P2Y12-Inhibitoren bei schwerkranken COVID-19-Patienten weiter untersucht. Darüber hinaus werden in diesem Monat 2 weitere Studienarme beginnen, in denen andere Strategien getestet werden, darunter der Einsatz von P-Selektin-Inhibitoren und SGLT2-Inhibitoren bei COVID-19, so Berger.

Studienpopulation mit niedrigem Risiko

Dr. Erin Bohula, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, wies bei der Diskussion der Studie in der Late-Breaking Science Session darauf hin, dass die Sterberaten in dieser Studie niedrig waren und die Dauer des Krankenhausaufenthalts mit einem Median von 6 Tagen recht kurz war, was darauf hindeutet, dass diese Population im Allgemeinen ein recht geringes Risiko aufweist.

„Die Rate thrombotischer Komplikationen war gering, ebenso wie die Rate größerer Blutungen, wenn man bedenkt, dass diese Patienten auch eine voll dosierte Antikoagulation erhielten“, sagte sie.

„Wenn wir über das neutrale Ergebnis nachdenken, müssen wir berücksichtigen, dass die Plättchenhemmer zusätzlich zu einer Volldosis-Antikoagulation verabreicht wurden, so dass es vielleicht keinen zusätzlichen Nutzen der Thrombozytenaggregationshemmer in dieser Population gibt“, kommentierte Bohula. „Diese Daten sprechen nicht für den Einsatz von P2Y12-Hemmern, aber es ist dennoch wichtig, die gleiche Frage in einer Population mit höherem Risiko in laufenden Studien zu untersuchen“, schloss sie.

 
Diese Daten sprechen nicht für den Einsatz von P2Y12-Hemmern, aber es ist dennoch wichtig, die gleiche Frage in einer Population mit höherem Risiko in laufenden Studien zu untersuchen. Dr. Erin Bohula
 

Sie stellte auch in Frage, ob der in dieser Studie verwendete Endpunkt veränderbar ist. „Wir wissen, dass COVID-19 zu zahlreichen Komplikationen führen kann, darunter Atemstillstand, hämodynamische Instabilität, thrombotische Ereignisse und andere Funktionsstörungen der Endorgane, die zum Tod führen können. Aber die Frage ist, was sind die Hauptmechanismen für diese Komplikationen, und sind sie veränderbar?"

Bohula fügte hinzu: „Wir wissen, dass COVID19-Patienten hyperkoagulierbar sind, und es ist eine vernünftige Hypothese, dass eine antithrombotische Therapie dies ändern würde. Aber die Frage ist, welche dieser Komplikationen sie verändern könnte.“

Auch Dr. Manesh Patel, Leiter der Abteilung für Kardiologie und Co-Direktor des Herzzentrums an der Duke University in Durham, North Carolina, und Vorsitzender des Programms der Scientific Sessions, kommentierte die Studie. „Was wirklich interessant ist, ist die Biologie dahinter“, sagte Patel.

„Wir haben gesehen, dass unfraktioniertes Heparin vorteilhaft ist, so dass es eine pro-thrombotische entzündliche Vaskulitis mit COVID-19 gibt, aber diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Thrombozytenweg wohl nicht so stark beteiligt ist.“

 
Dese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Thrombozytenweg wohl nicht so stark beteiligt ist. Dr. Manesh Patel
 

 

Dieser Artikel wurde von Ute Eppinger aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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