Die postoperative Hemmung des Faktors XIa mit oral appliziertem Milvexian verhinderte venöse Thromboembolien besser als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin. Der Faktor-XIa-Hemmer war mit einem niedrigen Blutungsrisiko assoziiert.
„Milvexian ist ein vielversprechendes neuen orales Antikoagulans, das derzeit in Phase-2-Studien zur Sekundärprävention von Schlaganfällen untersucht wird“, so die Schlussfolgerung von Prof. Dr. Jeffrey I. Weitz, Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute und McMaster University, Hamilton/Kanada, die er bei den Scientific Sessions 2021 der American Heart Association aus den Ergebnissen der Phase-2-Studie AXIOMATIC-TKR zog [1]. Parallel ist die Studie im New England Journal of Medicine publiziert worden [2].
Diskutantin Prof. Dr. Tracy Y. Wang, Duke University, Duke Clinical Research Institute, Durham (USA), sagte, dies sei eine gut konzipierte Phase-2-Studie, aber „abgesehen von der Wirksamkeit von Faktor-XI-Hemmern müssen wir wirklich bestätigen, ob sie einen Vorteil im Bereich der Blutungen haben. Dies wird beeinflussen, wie wir die Therapie mit den Substanzen beginnen und wie lange wir sie einsetzen.“
Auch für Patienten mit Niereninsuffizienz oder hohem postoperativem Blutungsrisiko seien weitere Informationen zum Blutungsrisiko wichtig.
Neues Target Faktor XI
„Faktor XI ist ein interessantes Target für neue Antikoagulanzien, weil es immer mehr Beweise dafür gibt, dass er für die Entstehung von Thrombosen wichtig ist, aber für die Hämostase eine untergeordnete Rolle spielt“, sagte Weitz einleitend.
Patienten mit Faktor-XI-Mangel haben ein niedrigeres Risiko für venöse Thromboembolien und Schlaganfall als Personen mit normalem Faktor-XI-Spiegel. Aber sie haben seltener spontane Blutungen. Dies führte zur Entwicklung von Faktor-XI-Inhibitoren.
Faktor-XI-Inhibitor Milvexian
Milvexian ist ein potenter und spezifischer kleinmolekularer Inhibitor von Faktor XIa. Nach oraler Gabe wird die Substanz rasch absorbiert, maximale Plasmakonzentrationen sind nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Bei gesunden Probanden liegt die Halbwertszeit zwischen 8 und 14 Stunden.
Die Proof-of-Concept Studie AXIOMATIC-TKR, eine von Bristol-Myers Squibb und Janssen finanzierte prospektive, randomisierte, offene Phase-2-Studie, verglich orales Milvexian in verschiedenen Dosierungen mit subkutan appliziertem Enoxaparin in der Thromboseprophylaxe bei Patienten nach elektivem Kniegelenkersatz.
1.242 Patienten erhielten randomisiert Milvexian 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg zweimal oder 50 mg oder 200 mg einmal täglich bzw. Enoxaparin 40 mg subkutan einmal täglich über 10 bis 14 Tage.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine venöse Thromboembolie (VTE), die durch eine Venografie des operierten Beins oder eine objektiv bestätigte Symptomatik nachgewiesen wurde. Der wichtigste Sicherheitsendpunkt war jede Blutung, definiert als die Kombination aus schwerer, klinisch relevanter nicht schwerwiegender und minimaler Blutung.
Milvexian verringert Häufigkeit von VTE
Bei Einnahme von Milvexian traten VTE auf:
bei 21% der Patienten unter 25 mg,
bei 11% unter 50 mg,
bei 9% unter 100 mg und
bei 8% unter 200 mg zweimal täglich.
Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bestand auch in den Milvexian-Gruppen mit einmal täglicher Gabe, wobei VTE bei 24% unter 50 mg und 7% unter 200 mg Milvexian auftraten.
Bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten betrug die VTE-Rate 21%.
Damit war Milvexian in einer täglichen Dosierung ab 100 mg signifikant besser wirksam als Enoxaparin.
Milvexian erfüllte die beiden Proof-of-Principle-Kriterien. Die Dosis-Wirkung-Beziehung war signifikant (p<0,001) und bei zweimal täglicher Gabe war die Rate venöser Thromboembolien mit 12% signifikant niedriger (p<0,0001) als der vordefinierte Grenzwert von 30%.
Blutungen (schwere, klinisch relevante, nicht schwerwiegende und leichte Blutungen) traten bei 38 Patienten (4%) unter Milvexian und 12 unter Enoxaparin (4%) auf. Zu schweren oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen kam es bei 7 Patienten (1%) unter Milvexian und bei 5 Patienten (2%) unter Enoxaparin.
Credits:
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Diesen Artikel so zitieren: „Interessantes Antikoagulans“: Faktor-XI-Hemmer Milvexian verhindert Thromboembolien nach Operation besser als Enoxaparin - Medscape - 25. Nov 2021.
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