Jetzt doch: Erfolg bei Gentherapie gegen Hämophilie A: Forscher halten Nebenwirkungen unter Kontrolle

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

23. November 2021

Hämophilie gilt als ideale Erkrankung für Gentherapien: Relevante Gene wurden gut charakterisiert. Und aufgrund vieler Patienten – allein in Deutschland leiden rund 6.000 Menschen – wäre der Nutzen groß. Speziell bei Hämophilie A waren die Ergebnisse bislang enttäuschend, wahrscheinlich aufgrund immunologischer Reaktionen gegen den gentherapeutischen Vektor.

Im NEJM berichten Dr. Lindsey A. George von der University of Pennsylvania und Kollegen über Ergebnisse einer Phase-2/3-Studie mit dem Ziel, dass langfristig der Faktor VIII in ausreichender Menge exprimiert wird – bei möglichst geringer Dosis an viralem Vektor zu Beginn [1]. Ärzte supprimierten des Immunsystem der Patienten kurzzeitig.

In der Studie kam es bei 16 von 18 Teilnehmern, die SPK-8011 als Gentherapie erhielten, zur anhaltenden Expression des Faktors VIII, und die Patienten konnten ihre Medikation zur Prophylaxe von Blutungen absetzen.

Hämophilie A – das Krankheitsbild

Zum Hintergrund: Bekanntlich ist Hämophilie A eine X-chromosomal vererbte Blutungsstörung, die durch einen Mangel oder eine Störung des Gerinnungsfaktors VIII verursacht wird. Faktor VIII, der endogen vor allem in den sinusoidalen Endothelzellen der Leber produziert wird, wirkt als gerinnungsfördernder Kofaktor innerhalb des intrinsischen Tenase-Enzymkomplexes.

Für den Hämophilie-Phänotyp sind Gelenkblutungen typisch, die bei wiederholtem Auftreten zu einer Arthropathie führen. Der Hämophilie-Phänotyp korreliert mit der gemessenen Faktor-VIII-Aktivität im Plasma. Spontanblutungen treten klassischerweise häufig bei schwerer Hämophilie (Faktor-VIII-Aktivität <1% des Normalwerts), seltener bei mittelschwerer Hämophilie (1% bis <5% des Normalwerts) und selten bei leichter Hämophilie (5% bis <40% des Normalwerts) auf. Eine endogene Faktor-VIII-Aktivität von mehr als 10% des Normalwerts ist mit einem geringen Risiko spontaner Gelenkblutungen verbunden.

Bei Patienten mit Hämophilie A setzen Ärzte entweder auf eine regelmäßige intravenöse Infusion von exogenem Faktor VIII oder auf eine subkutane Gabe des Faktor-VIII-mimetischen bispezifischen monoklonalen Antikörpers Emicizumab.

Gentherapie bei Hämophilie A: Wo hakt es derzeit?

In mehreren laufenden klinischen Studien zur Gentherapie der Hämophilie A werden rekombinante Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren eingesetzt, um die Expression des Hepatozyten-Faktors VIII gezielt zu beeinflussen.

Daten aus einer laufenden Studie zeigten einen durchschnittlichen Rückgang der Expression des eingebrachten genetischen Materials um etwa die Hälfte vom 1. bis zum 2. Jahr nach Verabreichung des Vektors. Laut jüngst vorgelegter 4-Jahres-Nachbeobachtungsdaten verringerte sich die Expression weiter.

Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine langfristige, stabile Faktor-VIII-Aktivität mit einem auf die Hepatozyten gerichteten AAV-Gentransfer beim Menschen nicht erreicht werden kann.

Solche Resultate waren unerwartet angesichts früherer Beobachtungen aus klinischen Studien mit Hämophilie-B-Patienten, die eine dauerhafte Expression des transgenen Faktors IX für 8 Jahre nach dem Hepatozyten-vermittelten AAV-Gentransfer zeigten. Und Studien an Großtiermodellen für Hämophilie A zeigten eine dauerhafte Expression des transgenen Faktors VIII für 10 Jahre.

 
Wir stellten die Hypothese auf, dass eine sichere und dauerhafte Hepatozyten-Expression von Faktor VIII eine ausreichende endogene Prophylaxe bei Personen mit Hämophilie A bieten könnte. Dr. Lindsey A. George und Kollegen
 

Als Hindernis für einen wirksamen AAV-Gentransfer gilt eine zelluläre Immunreaktion gegen das AAV-Kapsid, die bei Versuchen zur Gentherapie der Hämophilie B beobachtet wurde. Diese Reaktion ist abhängig von der Vektordosis und äußert sich durch einen Anstieg des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase, einen Rückgang der Expression des neu eingebrachten Gens und einem Nachweis zirkulierender Kapsid-spezifischer T-Zellen. Unbehandelt führen Immunreaktionen zu einem vollständigen Verlust der Transgenexpression.

Ergebnisse klinischer Studien deuten jedoch darauf hin, dass diese zelluläre Immunreaktion bei den meisten, wenn auch nicht bei allen Empfängern einer AAV-Gentherapie durch Immunsuppression kontrolliert werden kann. „Wir stellten die Hypothese auf, dass eine sichere und dauerhafte Hepatozyten-Expression von Faktor VIII eine ausreichende endogene Prophylaxe bei Personen mit Hämophilie A bieten könnte“, schreiben die Autoren.

Studie mit 18 Hämophilie-A-Patienten

Im Rahmen der Phase-1/2-Studie erhielten 18 Männer mit Hämophilie A einen AAV-Vektor (SPK-8011) zur Expression von Faktor VIII in Hepatozyten. Es wurden 4 Dosis-Schemata untersucht. Die Kohorte mit der niedrigsten Dosis erhielt 5x1011 Vektorgenome pro Kilogramm Körpergewicht, und die Kohorte mit der höchsten Dosis bekam 2x1012 Vektorgenome pro Kilogramm.

Ärzte gaben 13 Teilnehmern innerhalb von 52 Wochen nach der Verabreichung des Vektors Glukokortikoide: entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung einer mutmaßlichen AAV-Kapsid-Immunreaktion. Zu den Zielen der Studie gehörte die Bewertung der Sicherheit und der vorläufigen Wirksamkeit von SPK-8011 sowie der Expression von Faktor VIII.

Der mediane Sicherheitsbeobachtungszeitraum betrug 36,6 Monate (Spanne 5,5 bis 50,3 Monate). Bei 8 Teilnehmern traten insgesamt 33 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf; 17 Ereignisse waren Vektor-bezogen, darunter 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, und 16 Ereignisse waren Glukokortikoid-bezogen. 2 Teilnehmer verloren die gesamte Faktor-VIII-Expression aufgrund einer zellulären Anti-AAV-Kapsid-Immunreaktion, die nicht auf eine Immunsuppression ansprach. Bei den übrigen 16 Patienten blieb die Faktor-VIII-Expression jenseits des Zeitfensters einer Kapsid-Immunreaktion erhalten.

12 dieser Teilnehmer wurden mehr als 2 Jahre lang nachbeobachtet. Tests zeigten keine offensichtliche Abnahme der Faktor-VIII-Aktivität im Laufe der Zeit. Als mittlere Aktivität fanden die Autoren 12,9±6,9% des Normalwerts nach 26 bis 52 Wochen, gegenüber 12,0±7,1% des Normalwerts nach >52 Wochen.

Bei ihnen sank die jährliche Blutungsrate um 91,5% (95%-Konfidenzintervall 88,8 bis 94,1%). Ihre mediane Rate lag vor der Behandlung bei 8,5 Ereignissen pro Jahr (Bereich 0 bis 43,0) versus 0,3 Ereignisse pro Jahr (Bereich 0 bis 6,5) nach der Gentherapie.

 

Kommentar

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