Mehr Antikörper gegen Asthma: Positive und negative Signale bei Studien mit 2 neuen Biologika

Dr. Bianca Bach

Interessenkonflikte

9. November 2021

Obwohl mit Antikörpern, die IgE, Interleukin (IL)-4 und -13 oder IL-5 hemmen, bereits wirksame Biologika verfügbar sind, um Menschen mit moderatem bis schwerem Asthma bronchiale vom Typ 2 zu behandeln, besteht weiter Bedarf an neuen Wirkprinzipien.

„Wir haben schon viel erreicht“, sagte Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe, LungenClinic Großhansdorf, im Gespräch mit Medscape. „Aber es gibt keine einzige Studie, die bisher gezeigt hätte, dass jemand überhaupt nicht mehr exazerbiert, wenn man ihm eine Kombination oder einen Antikörper XYZ gibt.“ Viele Asthmapatienten haben weiterhin Beschwerden, Lungenfunktionseinschränkungen und Exazerbationen.

Gerade sind im New England Journal of Medicine 2 Phase-2-Studien zu neuen Substanzen erschienen. Durch Blockade von Interleukin-33 mit dem monoklonalen Antikörper Itepekimab gelang der Forschergruppe um Prof. Dr. Michael Wechsler, National Jewish Health, Denver, der auch Rabe angehört, bei Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma bronchiale im Vergleich zu Placebo eine bessere Krankheitskontrolle [1]. Auch die Lungenfunktion besserte sich.

 
Es gibt keine einzige Studie, die bisher gezeigt hätte, dass jemand überhaupt nicht mehr exazerbiert, wenn man ihm eine Kombination oder einen Antikörper XYZ gibt. Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe
 

Der monoklonale Anti-IL-23p19-Antikörper Risankizumab brachte Patienten mit schwerem Asthma bronchiale in der Phase-2a-Studie von Prof. Dr. Christopher Brightling, University of Leicester, hingegen keinen Nutzen[2]. Es gelang nicht, die Zeit bis zu einer ersten klinischen Verschlechterung zu verkürzen. Stattdessen verschlechterte sich das Asthma unter dem Verum signifikant schneller und häufiger als unter Placebo.

Verschlechterung unter Risankizumab bereits nach 40 Tagen

In dieser doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie erhielten 105 Patienten über 24 Wochen alle 4 Wochen 90 mg Risankizumab subkutan, 109 bekamen Placebo. Aufgenommen wurden Erwachsene im Alter von 18 bis 75 Jahren. Im Durchschnitt waren die Teilnehmer in der Verum-Gruppe 54 und die in der Placebo-Gruppe 52 Jahre alt. Rund 66% bzw. 58% waren Frauen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu einer ersten Verschlechterung des Asthmas über mindestens 2 aufeinanderfolgende Tage im Vergleich zum Ausgangszustand. Unter Placebo dauerte dies im Median 86 Tage, während sich das Asthma unter Risankizumab bereits nach 40 Tagen verschlechterte. Die berechnete jährliche Rate einer Verschlechterung betrug für Risankizumab versus Placebo 1,49, die für schwere Exazerbationen 1,13.

Gesteigerter SABA-Bedarf unter Anti-IL-23p19-Therapie

Unter den hierfür maßgeblichen Kriterien dominierte vor allem ein um 50% gesteigerter Bedarf an kurzwirksamen Betamimetika (SABA), entsprechend mindestens 4 zusätzlichen Hüben innerhalb von 24 Stunden. Teilweise spielte auch der Abfall des morgendlichen Peak Exspiratory Flow (PEF) um mindestens 30% eine Rolle.

Weniger bedeutsam waren die restlichen Kriterien für eine Verschlechterung: ein Anstieg des Scores im Asthma Control Questionnaire 5 (ACQ-5) um ≥0,75 Punkte sowie eine schwere Exazerbation mit Bedarf an systemischen Glukokortikoiden (GC) an mindestens 3 Tagen hintereinander, beziehungsweise bei Patienten, die bereits GC erhielten, eine Verdopplung der Erhaltungsdosis, wenn diese in einer Gesamtdosis von ≥ 20 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen resultierte.

Unter Risankizumab hatten vor allem Patienten mit Eosinophilenzahlen ≥ 200/mm3 im Blut und solche mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 30 ein schlechteres Outcome.

Ist IL-23 das falsche Target?

Obwohl IL-23 eine Rolle sowohl bei der eosinophilen als auch bei der neutrophilen Entzündung zugeschrieben wird, hatte die Behandlung mit Risankizumab keinen Einfluss auf die Zellzahlen im Sputum. Dafür fanden sich unter Verum tendenziell niedrigere Serumspiegel von β-Defensin, einem wichtigen antimikrobiellen Peptid. Zudem ergaben sich Hinweise auf eine abgeschwächte, durch zytotoxische T- und natürliche Killerzellen vermittelte Atemwegsimmunität.

Die Autoren um Brightling sehen die Rolle von IL-23 und der durch IL-23 aktivierten Th17-Zell-Achse als mögliche Zielstrukturen in der Asthmatherapie durch die Studiendaten in Frage gestellt.

 
Ich glaube, dass IL-23 möglicherweise nicht das richtige Target ist, um Th17 zu kontrollieren. Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe
 

Trotz der enttäuschenden Ergebnisse hält Rabe es aber für verfrüht, den gesamten Ansatz und insbesondere den Th17-Weg komplett aufzugeben. „Ich glaube, dass IL-23 möglicherweise nicht das richtige Target ist, um Th17 zu kontrollieren“, so der Pneumologe. Möglicherweise ist aber auch die Studienpopulation zu überdenken: „Wenn wir über personalisierte Medizin sprechen, wäre es natürlich schön, wenn der Mechanismus in der Studienpopulation tatsächlich auch operativ ist.“

4 Vergleichsgruppen in Itepekimab-Studie

Erfolgreicher verlief die Proof-of-Concept-Studie der Autoren um Wechsler mit Itepekimab, einem Anti-IL-33-Antikörper. IL-33 zählt zu den Alarminen. Sie sind Gefahrensignale, die nach einer Gewebeschädigung eine Entzündungsreaktion auslösen und aufrechterhalten können.

Itepekimab wurde in der Phase-2a-Studie bei insgesamt 296 Erwachsenen mit moderatem bis schwerem Asthma unter Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und langwirksamen Betaagonisten (LABA) über 12 Wochen getestet.

Die Studienteilnehmer wurden zu gleichen Anteilen einer von 4 Vergleichsgruppen zugeordnet:

  • Einer Gruppe mit Itepekimab-Monotherapie von 300 mg subkutan alle 2 Wochen,

  • Einer Gruppe mit Kombination aus Itepekimab mit Dupilumab,

  • einer Gruppe mit Dupilumab-Monotherapie und

  • einer Placebogruppe.

Der IL-4/-13-Hemmer Dupilumab ist bei schwerem Asthma bronchiale mit Typ 2-Entzündung bereits zugelassen. Es werden ebenfalls 300 mg subkutan alle 2 Wochen verabreicht.

Innerhalb von 12 Wochen kam es zu einem Verlust der Krankheitskontrolle:

  • bei 22% der Patienten unter Itepekimab mono,

  • bei 27% unter kombinierter Therapie,

  • bei 19% unter Dupilumab allein und

  • bei 41% in der Placebogruppe.

Die Wahrscheinlichkeit betrug für Itepekimab im Verhältnis zu Placebo 0,42.

Kriterien waren neben einem PEF-Abfall um 30% zur Baseline oder 6 zusätzlichen SABA-Hüben innerhalb von 24 Stunden an 2 Tagen in Folge ein Bedarf an systemischen GC oder eine nötige Vervierfachung der ICS-Dosis, ferner Hospitalisationen und Notfallvorstellungen wegen des Asthmas.

Verglichen mit Placebo besserte sich die Ein-Sekunden-Ausatmungskapazität (FEV1) vor Verwendung eines Bronchodilatators sowohl unter Itepekimab als auch unter Dupilumab, solange diese als Monotherapie verabreicht wurden.

Kombination aus IL-33- und IL-4/-13-Blockade kurzfristig ohne Nutzen

Die Annahme, dass die gleichzeitige Blockade von IL-33 und den in der Entzündungskaskade nachgeschalteten IL-4- und IL-13-Zytokinen die Wirksamkeit erhöhen würde, ließ sich hingegen nicht bestätigen. Die Kombination brachte keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo. Woran das genau liegt, ist unklar.

Zwar hätten beide Ansätze irgendetwas mit der Typ-2-Inflammation zu tun, so Rabe. „Aber sie führen nicht synergistisch in diesem relativ kurzen Zeitraum dazu, dass sie Exazerbationen besser in Schach halten.“ Auch sei der Zeitrahmen der Studie womöglich zu kurz gewesen. „Alarmine muss man länger untersuchen.“

Unter Itepekimab besserte sich im Vergleich zu Placebo auch die Lebensqualität, und die Eosinophilenzahlen im Blut waren rückläufig. Unerwünschte Ereignisse waren in allen Gruppen ähnlich häufig.

LABA und ICS erfolgreich ausgeschlichen

Gemäß dem Studienprotokoll wurde die vorbestehende und über mindestens einen Monat vor Studienbeginn stabile Begleittherapie mit ICS und LABA über die ersten 4 Wochen unverändert fortgesetzt. Dann wurde das LABA abgesetzt und die ICS schrittweise bis Woche 9 ausgeschlichen. Die Verbesserung der Lungenfunktion, die bis Woche 4 erzielt wurde, blieb dabei bis Woche 12 erhalten.

Die Studie war nicht dazu angelegt, Unterschiede zwischen Itepekimab und Dupilumab zu ermitteln. Rabe: „Es war ein Nebenweg dieser Studie, um zu ermitteln, ob man irgendwie eine Perspektive hätte für eine Kombination.“

Tendenziell waren die beobachteten Effekte unter Dupilumab größer, vor allem im Hinblick auf die Typ-2-Inflammation. Alle 3 aktiven Therapien führten zu einer Reduktion von fraktioniertem exhaliertem Stickstoffmonoxid und IgE-Spiegeln. Diese Biomarker spiegeln die Aktivität von IL-13 und-4 wider.

Während die Eosinophilenzahlen im Blut unter Dupilumab anstiegen, waren sie nur unter zusätzlicher oder alleiniger Itepekimab-Therapie rückläufig. Der Effekt war allerdings geringer als bei Anti-IL-5-Therapien. Offenbar wird die Typ-2-Entzündung durch Anti-IL-33 nur partiell unterdrückt.

Phase-3-Programm mit Anti-IL-33 gestartet

Das Phase-3-Programm zu Itepekimab ist derweil angelaufen. Auch bei COPD war es wirksam. „Ich glaube, das ist ein neuer Mechanismus, von dem wir noch hören werden“, so Rabe. „Ich bin da sehr positiv, weil ich selten gesehen habe, dass so einmütig COPD-Patienten und Asthmapatienten sowohl funktionell als auch in den Exazerbationen ein positives Signal zeigen.“
 

Kommentar

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