Warum Sotrovimab auch gegen SARS-CoV-2-Mutationen wirkt – und was klinische Daten zur Hospitalisierung zeigen

Michael van den Heuvel 

Interessenkonflikte

5. November 2021

Bei Hochrisikopatienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 verringert Sotrovimab das Risiko einer Progression. Zu diesem Ergebnis kommen Forschende von COVID-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial-Intent to Care Early (COMET-ICE) bei einer Zwischenauswertung ihrer Phase-3-Studie. Ergebnisse wurden jetzt im NEJM veröffentlicht [1].

Neue Strategien bei therapeutischen Antikörpern

Zum Hintergrund: Für Hochrisikopersonen werden immer noch wirksame Therapien gegen COVID-19 benötigt. Bislang haben Ärzte nur wenige Möglichkeiten. Daten aus kleineren Studien deuten darauf hin, dass monoklonale Antikörper eine Option sein könnten, um das Hospitalisierungsrisiko zu verringern. Dem steht als Gefahr gegenüber, dass neue Varianten von SARS-CoV-2 Resistenzen gegen solche Biologicals entwickeln.

Eine mögliche Lösung wären monoklonale Antikörper, die sich gegen ein evolutionär konserviertes Epitop von SARS-CoV-2 außerhalb der sich schnell entwickelnden Rezeptor-Bindungsdomäne richten. Solche Biologicals hätten eine hohe Resistenzbarriere. Sie könnten bei Bedarf mit Antikörpern kombiniert werden, die sich gegen andere Zielstrukturen richten.

Ein Wirkprinzip gegen Resistenzen

Mitglieder des COMET-ICE-Teams sehen in Sotrovimab ein möglicherweise geeignetes Therapeutikum. Das Biological, auch VIR-7831 genannt, ist ein gentechnisch hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper, der SARS-CoV-2 und mehrere andere Sarbecoviren neutralisiert, darunter auch SARS-CoV-1, das Virus, das für den Ausbruch von SARS vor 2 Jahrzehnten verantwortlich war. Tatsächlich wurde die Stammform von Sotrovimab, S309 genannt, aus einem Patienten mit SARS-CoV-1 isoliert.

 
Wir stellten die Hypothese auf, dass ein monoklonaler Antikörper, der alle Sarbecoviren neutralisiert, auf ein hochkonserviertes Epitop abzielt, das bei der Weiterentwicklung von SARS-CoV-2 funktionell erhalten bleibt. Dr. Anik Gupta und Kollegen
 

„Wir stellten die Hypothese auf, dass ein monoklonaler Antikörper, der alle Sarbecoviren neutralisiert, auf ein hochkonserviertes Epitop abzielt, das bei der Weiterentwicklung von SARS-CoV-2 funktionell erhalten bleibt“, schreiben die Autoren um Dr. Anik Gupta. Damit könne Sotrovimab eine mögliche Option gegen die Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta- und Lambda-Variante von SARS-CoV-2 sein.

Sonstige Antikörper haben das rezeptorbindende Motiv von SARS-CoV-2, welches den Angiotensin-Converting-Enzyme-2-Rezeptor (ACE2-Rezeptor) angreift, zum Ziel. Es gehört zu den sich evolutionär am stärksten verändernden Regionen des Virus.

Ergebnisse der Zwischenauswertung von COMET-ICE

Um mehr über die Wirksamkeit herauszufinden, haben Forscher eine multizentrische, doppelblinde Phase-3-Studie initiiert. Sie rekrutierten nicht hospitalisierte Patienten mit symptomatischem COVID-19 (≤5 Tage nach Auftreten der Symptome) und mit mindestens einem Risikofaktor für das Fortschreiten der Erkrankung. Zwischen einzelnen Varianten wurde nicht unterschieden. Es ist aber davon auszugehen, dass sie sich mit aktuell zirkulierenden Mutationen infiziert hatten.

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 eine Infusion mit Sotrovimab (500 mg) oder mit Placebo. Der primäre Endpunkt war ein Krankenhausaufenthalt (>24 Stunden) aus beliebiger Ursache oder der Tod innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung.

In dieser vordefinierten Zwischenanalyse, die eine Intention-to-Treat-Population von 583 Patienten umfasste (291 in der Sotrovimab-Gruppe und 292 in der Placebo-Gruppe), kam es bei 3 Patienten (1%) in der Sotrovimab-Gruppe im Vergleich zu 21 Patienten (7%) in der Placebo-Gruppe zu einem Fortschreiten von COVID-19 mit Hospitalisierung oder Tod (relative Risikoreduktion 85%). In der Placebogruppe musste 5 Patienten intensivmedizinisch behandelt werden; einer dieser Patienten starb am Tag 29.

Die Sicherheit wurde bei 868 Patienten untersucht (430 in der Sotrovimab-Gruppe und 438 in der Placebo-Gruppe). Unerwünschte Ereignisse wurden von 17% der Patienten in der Sotrovimab-Gruppe und 19% der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei Sotrovimab seltener auf als bei Placebo (2% versus 6%).

Ein Blick auf die europäische Zulassung

Wie geht es weiter? Mit Sotrovimab hat sich die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) schon mehrfach befasst. Am 21. Mai 2021 veröffentlichte sie Ratschläge für Mitgliedsstaaten, um den Antikörper schon vor seiner Zulassung einzusetzen. Demnach könne „Sotrovimab zur Behandlung von bestätigtem COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) angewendet werden kann, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen das Risiko besteht, zu einem schweren COVID-19 fortzuschreiten“.

Bereits am 7. Mai 2021 hatte die Behörde mit einer fortlaufenden Überprüfung (rolling review) begonnen. In dieses Verfahren werden jetzt die neuen Daten einfließen. Bei ausreichender Evidenz kann der Hersteller dann einen Zulassungsantrag stellen.

Neben COMET-ICE laufen noch weitere Studien mit dem Biological:

  • Bei der Phase-2-Studie COMET-PEAK vergleichen Forscher intravenös oder intramuskulär verabreichtes Sotrovimab.

  • COMET-TAIL ist eine Phase-3-Studie, um herauszufinden, ob intramuskuläres Sotrovimab bei Erwachsenen mit hohem Risiko die Hospitalisierung oder die Mortalität verringert.

  • Und im Rahmen von COMET-STAR, einer Phase-3-Studie, untersuchen Forscher, ob intramuskulär verabreichtes Sotrovimab bei nicht infizierten Erwachsenen mit hohem Risiko für schweres COVID-19 die Gefahr einer Infektion verringern kann.

Auch solche Daten fließen in fortlaufende Überprüfungen ein.
 

Kommentar

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