Darmkrebs besser behandeln: KRAS-Inhibitor Adagrasib beim Kolorektalkarzinom – gute Ansprech- und Krankheitskontrollrate

Adagrasib ohne und mit Cetuximab erzielte bei Patienten mit stark vorbehandeltem KRAS-G12-mutiertem Kolorektalkarzinom eine vielversprechende Ansprech- und Krankheitskontrollrate. 

Der irreversible KRAS-G12C-Inhibitor hat ein handhabbares Sicherheitsprofil, so die Ergebnisse aus der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1. Prof. Dr. Jared Weiss, Division of Oncology, UNC School of Medicine, Chapel Hill, stellte die Studienergebnisse beim 2. Präsidentensymposium während der virtuellen wissenschaftlichen Jahrestagung der European Society of Medial Oncology (ESMO) vor ^[1].

Diskutantin Prof. Dr. Federica Di Nicolantonio, Dipartimento di Oncologia, Universität von Turin, wies darauf hin, dass exploratorische Analysen keine deutliche Assoziation zwischen Ansprechen auf Adagrasib und dem molekularen Status – z.B. für BRAF-V600-Mutationen, MSH-H oder dMMR, TP53-Mutationen oder PIK3CA-Mutationen – ergeben hätten. Sie empfahl, als zusätzliche Biomarker z.B. die Lokalisation (links oder rechts), die DNA-Methylierung, die intestinale Darmflora und den Immunscore zu untersuchen. 

Adagrasib: Lang wirkender KRAS-G12C-Inhibitor

Adagrasib ist wie Sotorasib ein selektiver Inhibitor von KRAS-G12C;  Medscape hat berichtet. Er bindet irreversibel und selektiv an KRAS-G12C und zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit von etwa 24 Stunden und eine dosisabhängige Pharmakokinetik aus. Die Substanz kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. 

Aufgrund der langen Halbwertszeit können kontinuierlich hohe Adagrasib-Spiegel mit einer Hemmung des KRAS-Signalwegs über das gesamte Dosierungsintervall erreicht werden, was die Antitumorwirkung erhöht. In Kombination mit Cetuximab kann die Hemmung des KRAS-Signalwegs weiter verstärkt werden.

In der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1 wird Adagrasib bei verschiedenen soliden nicht resezierbaren oder metastasierten Tumoren untersucht. Weiss präsentierte beim ESMO-Kongress Ergebnisse von Patienten mit Kolonkarzinom. Erstmals stellte er Daten zur Kombination von Adagrasib plus Cetuximab vor. Etwa 3 bis 4% der Kolorektalkarzinome weisen eine KRAS-G12C-Mutation auf. 

Adagrasib-Monotherapie

Mit Adagrasib in Monotherapie wurden 46 Patienten behandelt. Sie hatten im Median 3 Vorbehandlungen erhalten. Auf Adagrasib sprachen 10/45 Patienten an, was einer Ansprechrate von 22% entspricht. Eine stabile Erkrankung wurde bei 64% erreicht, die Krankheitskontrollrate (DCR) lag bei 87%. Das Ansprechen hielt 4,2 Monate an, bis zum Ansprechen dauerte es 1,4 Monate. Allerdings wurden noch etwa 40% der Patienten zum Analysezeitpunkt behandelt.

Unter Adagrasib überlebten die Patienten ohne Progression im Median 5,6 Monate. Das 6-Monats-PFS lag bei 42%. Als Nebenwirkungen wurden vor allem gastrointestinale Reaktionen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit beobachtet.

Adagrasib plus Cetuximab

Bei 32 Patienten, die eine Kombination von Adagrasib und Cetuximab erhielten, wurde eine Ansprechrate von 43%, eine stabile Erkrankung bei 57% und eine DCR von 100% erreicht. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse wurden noch 71% der Patienten behandelt, so dass Angaben zur Dauer des Ansprechens noch nicht möglich sind. Alle Patienten litten unter Nebenwirkungen, in 16% der Fälle waren sie vom Schweregrad 3 oder 4.

Weiss berichtete, dass Adagrasib plus Cetuximab in der randomisierten offenen Phase-3-Studie KRYSTAL-10 als Zweitlinientherapie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und KRAS-G12C-Mutation untersucht wird.

Medscape Nachrichten © 2021 WebMD, LLC

Diesen Artikel so zitieren: Darmkrebs besser behandeln: KRAS-Inhibitor Adagrasib beim Kolorektalkarzinom – gute Ansprech- und Krankheitskontrollrate - Medscape - 23. Sep 2021.