Endokrinologen sehen Inkretin-Mimetika als Alternative zur bariatrischen Chirurgie – neue Wirkstoffe in der Pipeline

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

17. September 2021

„Inkretin-Mimetika sind hocheffektive und dabei recht gut verträgliche Arzneistoffe zur Unterstützung der Gewichtsreduktion bei Menschen, die an Übergewicht und Adipositas sowie den entsprechenden schädlichen Auswirkungen auf den Stoffwechsel leiden“, sagte Prof. Dr. Jochen Seufert vom Universitätsklinikum Freiburg und Vorstandsmitglied bei der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE). „Die erzielbaren Gewichtsabnahmen und Stoffwechselnormalisierungen kommen in den Bereich der Wirksamkeit der bariatrischen Chirurgie.“ Eine höhere Dosierung führe dabei zu einem größeren Gewichtsverlust. Seufert informierte bei einem Pressegespräch anlässlich der Hormonwoche 2021 über neue Entwicklungen [1].

Volkskrankheit Adipositas

Zum Hintergrund: Wie das Robert Koch-Institut berichtet, haben in Deutschland 67% aller Männer und 53% aller Frauen einen Body-Mass-Index (BMI) von 25 bis 30 kg/m2, sie sind also laut WHO-Definition übergewichtig. 23% der Männer und 24% der Frauen sind mit BMI-Werten über 30 kg/m2 adipös. Zu den bekannten Folgeerkrankungen zählen Hypertonie, Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen. Etliche Studien zeigen Assoziationen mit einer höheren Morbidität und Mortalität.

 
Inkretin-Mimetika sind hocheffektive und dabei recht gut verträgliche Arzneistoffe zur Unterstützung der Gewichtsreduktion bei Menschen, die an Übergewicht und Adipositas … leiden. Prof. Dr. Jochen Seufert
 

Bislang gab es vor allem 2 Strategien, falls Lebensstil-Änderungen allein nicht zum Erfolg führen. „Bariatrische Eingriffe … sind zwar sehr effektiv“, weiß Seufert. Ein großer Nachteil sei jedoch die Endgültigkeit solcher Interventionen: „Wir können sie nicht mehr rückgängig machen“. Der Wunsch vieler Patienten nach wirksamen Pharmakotherapien hingegen blieb bislang unerfüllt – in den letzten Jahren wurden sogar Zulassungen widerrufen.

 
Die erzielbaren Gewichtsabnahmen und Stoffwechselnormalisierungen kommen in den Bereich der Wirksamkeit der bariatrischen Chirurgie. Prof. Dr. Jochen Seufert
 

„Amphetamine wurden wegen des Suchtrisikos vom Markt genommen“, erinnerte Seufert. „Dies gilt auch für Fenfluramin, einen weiteren Amphetamin-ähnlichen Wirkstoff, der den Hunger unterdrückt, wegen einer herzschädigenden Wirkung, und zuletzt auch für den Appetitzügler Lorcaserin wegen eines erhöhten Krebsrisikos.“

Neue Perspektiven durch GLP-1-Rezeptoragonisten

Die DGE sieht Inkretin-Mimetika, auch GLP-1-Rezeptoragonisten genannt, als nächsten großen Durchbruch, um Adipositas medikamentös zu behandeln. Diese künstlich hergestellten Moleküle simulieren die Wirkung des Glukoseabhängigen insulinotropen Peptid (GIP) und des Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1).

Ursprünglich wurden Inkretin-Mimetika zur Therapie des Typ-2-Diabetes entwickelt. Studien aus dem STEP-Programm mit übergewichtigen Patienten mit und ohne Diabetes Typ 2 zeigen aber auch einen Nutzen unabhängig von der Störung des Zuckerstoffwechsels. „Hier konnten Gewichtsreduktionen von bis zu 18% des Körpergewichts erzielt werden“, fasst Seufert zusammen. „Ein solcher Effekt ist bislang durch medikamentöse Therapien nie erreichbar gewesen.“

Adipositas-Patienten ohne Typ-2-Diabetes

Prof. Dr. John P.H. Wilding von der University of Liverpool, UK, und seine Kollegen haben 1.961 Erwachsene mit BMI-Werten von 30 oder mehr, die nicht an Diabetes litten, in ihre Phase-3-Studie aufgenommen. Teilnehmer wurden in einem Verhältnis von 2:1 einer 68-wöchigen Behandlung mit einmal wöchentlich subkutan verabreichtem Semaglutid (2,4 mg) oder Placebo sowie einer Lebensstil-Intervention zugewiesen. Als primäre Endpunkte definierten die Autoren die prozentuale Veränderung des Körpergewichts und eine Gewichtsreduktion von mindestens 5%.

Die mittlere Veränderung des Körpergewichts von Studienbeginn bis Woche 68 betrug -14,9% in der Semaglutid-Gruppe gegenüber -2,4 % in der Placebo-Gruppe, was einem geschätzten Behandlungsunterschied von -12,4 Prozentpunkten entspricht (95%-KI -13,4 bis -11,5%, p<0,001). Mehr Teilnehmer in der Semaglutid-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erreichten in Woche 68 eine Gewichtsreduktion von mindestens 5% (1.047 Teilnehmer [86,4%] vs. 182 [31,5%]), 10 % oder mehr (838 [69,1%] vs. 69 [12,0%]) und 15% oder mehr (612 [50,5%] vs. 28 [4,9%]); p<0,001 für alle 3 Vergleiche.

Die Veränderung des Körpergewichts von Studienbeginn bis Woche 68 betrug -15,3 kg in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zu -2,6 kg in der Placebo-Gruppe (geschätzte Differenz -12,7 kg; 95%-KI -13,7 bis -11,7 kg). Bei Teilnehmern, die Semaglutid erhielten, kam es zu einer stärkeren Verringerung kardiometabolischer Risikofaktoren und zu einem größeren Anstieg der körperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber dem Ausgangswert als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten.

Übelkeit und Durchfall waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Semaglutid; sie waren in der Regel vorübergehend und leicht bis mittelschwer. In der Semaglutid-Gruppe brachen mehr Teilnehmer als in der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund gastrointestinaler Ereignisse ab (59 [4,5%] vs. 5 [0,8%]).

Adipositas-Patienten mit Typ-2-Diabetes

Dr. Melanie Davies von der University of Leicester, Leicester, UK, berichtet zusammen mit ihren Kollegen auch über Resultate einer weiteren Phase-3-Studie.

Aufgenommen wurden Erwachsene mit einem BMI von mindestens 27 kg/m2 und einem HbA1c-Wert von 7 bis 10 % (53 bis 86 mmol/mol), bei denen mindestens 180 Tage vor dem Screening ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert worden war. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) stratifiziert anhand glukosesenkender Hintergrundmedikationen und glykosyliertem Hämoglobin.

In den 3 Gruppen erhielten sie Semaglutid 2,4 mg, Semaglutid 1,0 mg oder Placebo einmal wöchentlich über 68 Wochen sowie eine Lebensstil-Intervention. Die Applikation von Verum oder Placebo erfolgte subkutan.

Koprimäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des Körpergewichts und das Erreichen einer Gewichtsreduktion von mindestens 5% nach 68 Wochen für Semaglutid 2,4 mg im Vergleich zu Placebo, bewertet nach dem Prinzip „intention to treat“.

1.595 Patienten wurden gescreent, von denen 1.210 nach dem Zufallsprinzip Semaglutid 2,4 mg (n=404), Semaglutid 1,0 mg (n=403) oder Placebo (n=403) erhielten. Die geschätzte Veränderung des mittleren Körpergewichts von Studienbeginn bis Woche 68 betrug -9,6% unter Semaglutid 2,4 mg gegenüber -3,4 % unter Placebo. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Semaglutid 2,4 mg gegenüber Placebo lag bei -6,2 Prozentpunkten (95%-KI -7,3 bis -5,2 Prozentpunkte; p<0-0001).

In Woche 68 erreichten mehr Patienten unter Semaglutid 2,4 mg als unter Placebo eine Gewichtsreduktion von mindestens 5% (267 [68,8%] von 388 gegenüber 107 [28,5%] von 376; Odds Ratio 4,88, 95%-KI 3,58 bis 6,64; p<0,0001).

Unerwünschte Ereignisse traten unter Semaglutid 2,4 mg (bei 353 [87,6 %] von 403 Patienten) und 1,0 mg (329 [81,8 %] von 402) häufiger auf als unter Placebo (309 [76,9 %] von 402). Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse, die meist leicht bis mittelschwer waren, wurden bei 256 (63,5 %) von 403 Patienten mit Semaglutid 2,4 mg, bei 231 (57,5 %) von 402 mit Semaglutid 1,0 mg und bei 138 (34,3 %) von 402 mit Placebo beobachtet.

Ausblick: Zulassungen und neue Wirkstoffe

Momentan ist in Europa der GLP-1-Rezeptoragonist Liraglutid (Saxenda®) in einer Dosis bis zu 3 mg pro Tag als Subkutanspritze zugelassen.

Semaglutid 2,4 mg muss nur einmal pro Woche gespritzt werden. Die Zulassung sei laut Seufert in Europa für 2022 zu erwarten. Auch an oralen Darreichungsformen wird geforscht.

Als Ansätze mit noch stärkerer Wirksamkeit auf das Körpergewicht nennt der Referent sogenannte Inkretin-Koagonisten. Sie aktivieren mehrere Rezeptoren von Inkretinhormonen gleichzeitig. Bislang wurde hier Tirzepatid, ein kombinierter GLP-1/GIP-Koagonist, untersucht. Erste Resultate aus dem SURPASS-Studienprogramm zeigten „beeindruckende Gewichtsreduktionen von bis zu 20% … innerhalb eines Jahres mit vergleichsweiser guter Verträglichkeit“, berichtet der Experte.

 

Kommentar

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