Fortschritt bei MS-Therapie: Neuartiger Anti-CD20-Antikörper bei multipler Sklerose – preiswerter, besser und bequemer?

Pauline Anderson

Interessenkonflikte

13. August 2021

Patienten mit multipler Sklerose (MS) könnten nach einer neueren Studie schon bald über eine weitere kostengünstigere und bequemere Behandlungsoption im Vergleich zu anderen Wirkstoffen derselben Medikamentenklasse verfügen. Diese Perspektive bietet das Prüfpräparat Ublituximab (TG Therapeutics), ein durch Glycoengineering neuartiger monoklonaler Anti-CD20-Antikörper. Die Ergebnisse von 2 neuen Phase-3-Studien zeigen, dass sich darunter bei Patienten mit schubförmiger MS die annualisierte Schubrate (ARR) und einige MRT-Parameter im Vergleich zu einer Behandlung mit Teriflunomid signifikant verringern.

Die positiven Ergebnisse deuteten darauf hin, dass „ein weiteres potentes und hinreichend sicheres Medikament zur Verfügung stehen könnte, welches das Arsenal der wirksamen MS-Medikamente erweitert“, sagte der Hauptautor der Studie Prof. Dr. Lawrence Steinman, Neurologe an der kalifornischen Stanford University, gegenüber Medscape. „Das sind aus meiner Sicht wirklich gute Nachrichten.“ Die Ergebnisse wurden auf dem virtuellen aktuellen Jahreskongress der European Academy of Neurology (EAN) 2021 vorgestellt [1].

„Versüßte“ Antikörper

Wenn Ublituximab von der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) zugelassen werden sollte, wäre es der einzige monoklonale Anti-CD20-Antikörper gegen MS, der „glycoengineered“ wurde. Bei dem Prozess des „Glycoengineering“ werden Proteine mit Zuckerketten ausgestattet, d.h. die Glykosylierung von Proteinen wird gezielt manipuliert, um die pharmakokinetischen Eigenschaften z.B. von monoklonalen Antikörpern zu verändern.

Derzeit gibt es 2 zugelassene Anti-CD20-Wirkstoffe gegen die MS, aber beide erfordern 4-stündige Infusionen. Für viele Patienten bedeutet dies, dass „mindestens ein halber Tag dafür draufgeht“, so Steinman. „Viele Leute wollen oder können aber nicht so lange am Arbeitsplatz fehlen.“ Ublituximab hingegen könne schneller infundiert werden.

Für die Studie analysierten die Forscher Daten aus den Studien ULTIMATE I und ULTIMATE II, an denen insgesamt 1.089 meist weiße MS-Patienten teilnahmen. Fast alle litten unter der schubförmig remittierenden Form (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) und waren zwischen 18 und 55 Jahre alt (Durchschnitt 36 Jahre). Ihre Werte auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) lagen zwischen 0 und 5,5. Vor dem Screening waren alle mindestens 30 Tage lang neurologisch stabil gewesen.

Die Teilnehmer mussten in den zurückliegenden 2 Jahren mindestens 2 Schübe oder einen oder mehrere Schübe im letzten Jahr erlebt und/oder eine Gadolinium-anreichernde Läsion im Jahr vor dem Screening gehabt haben.

Die Studienpopulation stammte hauptsächlich aus der Ukraine und Russland. In Westeuropa und in den USA ist es schwieriger, Patienten für MS-Medikamentenstudien zu rekrutieren, da die Patienten in diesen Ländern meist bereits zugelassene Medikamente erhalten, was die Rekrutierung erschwert, erklärte Steinman.

Die Forscher verteilten die Teilnehmer zufällig auf 2 Gruppen: eine Verum-Gruppe mit dem Prüfpräparat und eine Kontrollgruppe, deren Patienten täglich 14 mg Teriflunomid einnahm, das die Vermehrung von Immunzellen blockiert. Die Patienten in der Ublituximab-Gruppe erhielten initial eine Infusion mit 150 mg über 4 Stunden und dann halbjährlich eine Infusion mit 450 mg über 1 Stunde bei einer Gesamtlaufzeit von 96 Wochen.

Primäre Endpunkte erreicht

Für ULTIMATE I war der primäre Endpunkt die AAR, die in der Ublituximab-Gruppe bei 0,076 und in der Teriflunomid-Gruppe bei 0,188 lag. Das entspricht einer relativen Abnahme von 60% (adjustiertes AAR-Verhältnis: 0,406; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,268–0,615; p<0,0001).

In ULTIMATE II betrug die ARR 0,091 für Ublituximab und 0,178 für Teriflunomid, was eine relative Abnahme von 49% bedeutet (adjustiertes ARR-Verhältnis: 0,509; 95% KI: 0,330–0,784; p=0,0022).

 
Das ist leider der Pferdefuß bei diesen starken Biologika. Sie kappen einen ganzen Zweig des Immunsystems. Prof. Dr. Lawrence Steinman
 

Eine mögliche Deutung dieser Zahlen wäre es, dass die Patienten wahrscheinlich nur einen Rückfall in 10 Jahren haben, sagte Steinman. „Das war also eine sehr gute Nachricht.“ Es ist nicht klar, warum der relative ARR-Rückgang zwischen den beiden Studien unterschiedlich ausfiel. „Wahrscheinlich liegt der wirkliche Wert irgendwo zwischen 60% und 49%“, sagte Steinman.

Die Gesamtzahl der relevanten MRT-Läsionen verringerte sich unter Ublituximab gegenüber Teriflunomid in ULTIMATE I um 97% und in Studie II um 96%.

Eine weitere „wirklich gute Nachricht“ aus den Untersuchungen ist, dass das Medikament zu einer signifikanten Verbesserung der Beeinträchtigungen führte, anstatt ihren Verlauf „nur zu verlangsamen“, so Steinman.

Es gab mit Ublituximab in der 1. Studie eine um 116% höhere Chance auf eine bestätigte Verbesserung der Behinderungen (confirmed disability improvement, CDI) gegenüber Teriflunomid (p=0,003) und in der 2. Studie um 103% (p=0,0026).

Der Anteil der Patienten ohne Zeichen einer Krankheitsaktivität lag in Studie I unter dem Prüfpräparat bei 198% im Vergleich zur Kontrollgruppe und in Studie II bei 277% (p<0,0001 für beide Studien).

Ein lebensveränderndes Medikament

Steinman sagte, dass die „stabilen“ Ergebnisse darauf hindeuteten, dass die MS-Patienten „keinen Rückfall erleiden und sich ihr Zustand verbessert. Das sind 2 ziemlich gute Nachrichten für die Menschen, die unter dieser Krankheit zu leiden haben".

Das Prüfpräparat wurde im Allgemeinen gut vertragen. Der Prozentsatz der unerwünschten Ereignisse unter Ublituximab entsprach etwa dem vergleichbarer Wirkstoffe. Bei etwa 9,5% der Teilnehmer der Ublituximab-Gruppe wurde eine schwerwiegende Nebenwirkung verzeichnet. In der Teriflunomid-Gruppe waren es 6,2%.

 
Für Menschen mit einem schubförmigen Verlauf, die nicht in der Lage sind, das zu tun, was sie gerne machen wollen …, könnte dieses neue Medikament tatsächlich das Leben verändern. Prof. Dr. Lawrence Steinman
 

In der Ublituximab-Gruppe kam es häufiger zu Infektionen (4,0% vs. 2,6%), was nicht überraschend sei, da das Medikament ein starkes Immunsuppressivum ist, so Steinman. „Das ist leider der Pferdefuß bei diesen starken Biologika. Sie kappen einen ganzen Zweig des Immunsystems.Aber iIch finde es erstaunlich, dass solche Fälle doch recht selten sind“, sagte Steinman.

Sollte es zu einer Zulassung kommen, so Steinman, „wird es interessant zu sehen, wie die Zulassungsbehörden dies in Bezug auf die Risikominderung handhaben“, sagte Steinman. Eine Möglichkeit wäre ein Warnhinweis. Die Sicherheit dieses Medikaments sei jedoch „sicherlich akzeptabel“, sagte Steinman. „Im Allgemeinen unterscheidet sich dieses Medikament nicht so sehr von den anderen aus der Klasse der Anti-CD20-Antikörper.“

Steinman verstehe, warum manche Patienten ein orales Medikament bevorzugten und vielleicht eine „Abneigung gegen eine Infusion“ hätten. Doch auch Teriflunomid habe einige Nachteile, wie etwa das Ausdünnen der Haare.

„Für Menschen mit einem schubförmigen Verlauf, die nicht in der Lage sind, ihren Alltag so zu leben, wie sie gerne möchten, sei es in der Ausbildung, bei der Arbeit oder beim Sport, könnte dieses neue Medikament tatsächlich das Leben verändern“, sagte Steinman. MS-Erkrankten, etwa jemand aus seiner Familie oder Freunden, würde er „eindringlich empfehlen, eines der Anti-CD20-Medikamente zu nehmen“.

Ublituximab bietet auch gegenüber den anderen Wirkstoffen der gleichen Klasse einige Vorteile. Es wirkt nicht nur gut bei akzeptablem Sicherheitsprofil und kürzeren Infusionszeiten, sondern könnte auch preiswerter sein, so Steinman: „Die Herstellerfirma hat angekündigt, es zu einem niedrigeren Preis auf den Markt zu bringen.“

 
Die Herstellerfirma hat angekündigt, es zu einem niedrigeren Preis auf den Markt zu bringen. Prof. Dr. Lawrence Steinman
 

Das Unternehmen plant nun den Lizenzantrag für den Einsatz des Biologikums bei MS. Interessanterweise wird das Medikament in Kombination mit Umbralisib (Ukoniq) von der FDA bereits für den Einsatz bei der chronisch lymphozytischen Leukämie und beim kleinzelligen lymphozytischen Lymphom geprüft.

Klare Verbesserung

Sitzungsleiter Dr. Marcello Moccio vom Multiple Sclerosis Clinical Care and Research Center der Federico II University in Neapel bat Steinman, den „sehr starken Effekt“ des Medikaments bei den Behinderungen zu erläutern.

Steinman bezeichnete diese als „auffällig“. Mit den Patienten über mögliche Verbesserungen sprechen zu können, statt nur über eine langsamere Verschlechterung sei „wirklich erfreulich“ und biete eine „viel konstruktivere und optimistischere Perspektive“, sagte er.

Die Ärzte verbesserten ihr MS-Management „und achten jetzt auf Dinge, die in der Vergangenheit unberücksichtigt blieben – wie etwa Vitamin D und auch die psychische Gesundheit“, und so verbessere sich auch das Management des Behinderungsverlaufs.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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