Alzheimer-Skandal? Ging bei der US-Zulassung des Medikaments Aducanumab alles mit rechten Dingen zu? Jetzt laufen Ermittlungen…

Dr. Thomas Kron

Interessenkonflikte

15. Juli 2021

Im Juni 2021 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) den monoklonalen Antikörper Aducanumab des Unternehmens Biogen zur Therapie von Patienten mit der Alzheimer-Erkrankung zugelassen – trotz eines negativen Expertenvotums, wie Medscape berichtet hat.

Jetzt könnte der Schuss nach hinten losgehen. Denn aufgrund lautstarker Kritik mehrerer Wissenschaftler hat die FDA vor wenigen Tagen die Zulassung eingeschränkt. Und Dr. Janet Woodcock, Chefin der US-Behörde, plant sogar, dass ein unabhängiges Expertenteam alle Vorgänge rund um die Aducanumab-Zulassung bewertet. Offenbar befürchtet Woodcock etwaige Absprachen zwischen FDA-Mitarbeitern und Biogen. 

Die FDA-Chefin hat in einem Brief an Christi Grimm eine unabhängige Untersuchung des Zulassungsprozesses gefordert, da es vor der Zulassung zu Kontakten zwischen FDA- und Biogen-Mitarbeitern gekommen sei, die nicht alle zu der üblichen Zusammenarbeit zwischen der Behörde und Unternehmen gepasst hätten. Grimm ist Acting Inspector General des Department of Health and Human Services.

Gab es Absprachen hinter den Kulissen?

Da das Vertrauen der Bevölkerung in die FDA bedroht sei, schreibt Woodcock, halte sie es für notwendig, durch eine unabhängige Stelle untersuchen zu lassen, ob Kontakte zwischen FDA und Biogen gegen Regeln der Arzneimittelbehörde verstoßen hätten. 

Auf möglicherweise nicht regelkonforme Kontakte hat Ende Juni das Nachrichtenportal Stat  aufmerksam gemacht. Die Vermutung: Schon im Mai 2019 hätten sich Dr. Billy Dunn, Chef der neurowissenschaftlichen Abteilung der FDA, und Dr. Alfred Sandrock, Chief Medical Officer von Biogen, „inoffiziell“ getroffen.

Einige Monate zuvor hatte Biogen 2 klinische Studien mit Aducanumab aufgrund mangelnder Belege zur Wirksamkeit gestoppt. Weitere Auswertungen ließen Biogen-Forscher jedoch vermuten, dass diese Entscheidung möglicherweise zu früh getroffen worden sei, und der Antikörper also doch wirksam sein könnte. Das Treffen zwischen Dunn und Sandrock soll laut Stat ein Schritt zur Wiederaufnahme von Gesprächen gewesen sein, die dann zur Zulassung vor wenigen Wochen geführt hätten.

FDA schränkt recht überraschend ihre Zulassung ein

Ungewöhnlich ist auch, dass sich nur wenige Wochen später die FDA und Biogen darauf geeinigt haben, die Zulassung auf Patienten mit kognitiven Einschränkungen und leichter Alzheimer-Erkrankung zu beschränken.

Zunächst war der Antikörper für alle Alzheimer-Kranke zugelassen, unabhängig vom Schweregrad und Krankheitsstadium. In den USA sinkt durch solche Einschränkungen die Zahl potenzieller Alzheimer-Patienten von rund 6 Millionen auf 1,5 Millionen. 

 
Dies könnte die schlechteste Zulassungsentscheidung der FDA sein, an die ich mich erinnern kann. Prof. Dr. Aaron Kesselheim
 

Hintergrund dieser Maßnahme war Kritik von Forschern und Ärzten, die Zulassung sei wissenschaftlich nicht ausreichend begründet. Zuvor hatte sich ein externes Beratergremium negativ geäußert, doch FDA-Mitglieder waren solchen Empfehlungen recht überraschend nicht gefolgt. Wenige Tage nach der Zulassung hatten 3 der 11 externe Mitglieder das Gremium aus Protest verlassen.

 „Dies könnte die schlechteste Zulassungsentscheidung der FDA sein, an die ich mich erinnern kann“, wurde Prof. Dr. Aaron Kesselheim, Harvard Medical School und Brigham and Women's Hospital, in der New York Times  zitiert. 

Die Entscheidung der FDA, den Antikörper allein aufgrund von Biomarker-Daten zuzulassen, hat über diesen Einzelfall hinaus Bedeutung. So soll die FDA signalisiert haben, dass auch der Anti-Amyloid-Antikörper Solanezumab von Eli Lilly trotz unzureichender Wirksamkeitsdaten Chancen auf einen positiven Bescheid habe.

Hoffnungen macht sich womöglich auch das Unternehmen Roche, das ebenfalls einen solchen Antikörper (Gantenerumab) entwickelt hat. Auch dieser Antikörper wirkt zwar auf Biomarker der Alzheimer-Erkrankung. Klinische Beweise fehlen aber.

Antikörper-Studien: Offene Fragen zur klinischen Wirksamkeit

Zu beiden Antikörpern sind vor Kurzem Negativ-Resultate der internationalen DIAN- Studie (Dominant Inherited Alzheimer Network) Nature Medicine  erschienen. Insgesamt war die Phase-2/3-Studie eine Enttäuschung: Weder Solanezumab noch Gantenerumab verlangsamten den kognitiven Abbau bei Patienten mit familiärer Alzheimer-Mutation.  

Obgleich die Daten gegen eine Wirksamkeit der experimentellen Wirkstoffe sprachen, wurden die Studien-Ergebnisse von den verantwortlichen Wissenschaftlern um Prof. Dr. Randall J. Bateman (Washington University School of Medicine in St. Louis) nicht als „wertlos“ angesehen, da die Daten weitere Einblicke in die Pathogenese der Erkrankung und damit auch zu möglichen Therapien liefern könnten.

„Wir lernen von jeder Studie“, sagte auch Dr. Maria Carrillo, wissenschaftliche Chefin der Alzheimer's Association. Etwas positiv stimmten schließlich einige Biomarker-Befunde. So zeigten die Auswertungen einen Effekt von Gantenerumab auf Amyloid-Plaques, auf die Tau-Gesamtmenge und auf p-tau181 im Liquor sowie auf den Neurodegenerationsmarker NfL.

Gantenerumab: Daten haben kaum Aussagekraft

Die aktuelle Veröffentlichung liefert nun weitere Details. Von den 52 Teilnehmern mit Gantenerumab (Placebo-Gruppe n = 40) waren 31 asymptomatisch. Da sie sich nicht verschlechterten, war die statistische Aussagekraft gering: Die Chance, eine 30-prozentige Verlangsamung beim kognitiven Abbau in der Gantenerumab-Kohorte nachzuweisen, lag bei nur 8%.  

In der Zwischenzeit hatten sich die symptomatischen Teilnehmer im CDR-SB verschlechtert, von einem durchschnittlichen Ausgangswert von 3,2 auf 5,9, bis sie eine ausreichend hohe Dosis Gantenerumab erhielten.

Zum Hintergrund: Als die Studie 2013 begann, wurde Gantenerumab in niedrigen Dosen verabreicht, um ARIA zu vermeiden, eine vaskuläre Komplikation. Die Dosen wurden 2016 um das Fünffache erhöht, als klar wurde, dass höhere Antikörper-Konzentrationen erforderlich sind, um die relevanten Biomarker zu beeinflussen, und dass ARIA beherrschbar ist. Das bedeutet, dass die Studie die effektivsten Dosen des Roche-Antikörpers erst spät in der Studie getestet hat.

Auch bei den Biomarkern unterschieden sich symptomatische und asymptomatische DIAN-Teilnehmer, wobei letztere mehr profitierten. Die relative Reduktion der Belastung mit Amyloid-Plaques betrug bei den asymptomatischen Teilnehmern 33%, bei den symptomatischen 19%. Auch bei den Liquormarkern schnitten die asymptomatischen Teilnehmernbesser ab; allerdings war der Unterschied statistisch nicht signifikant.

Die Biomarker-Daten veranlassten die Forscher, ihre Teilnehmer zu einer Open-Label-Extension (OLE) einzuladen, um die langfristigen Auswirkungen der Gantenerumab-Behandlung weiter zu untersuchen. Die ersten Ergebnisse sollen bald ausgewertet werden. Die mit Solanezumab behandelten symptomatischen Patienten zeigten einen stärkeren kognitiven Abbau und keine positiven Effekte auf Biomarker.

Dieser Artikel ist im Original bei Univadis erschienen.
 

Kommentar

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