Schwerer COVID-19-Verlauf bei Kindern: So gut hilft die immunmodulatorische Therapie beim Entzündungssyndrom (PIMS)

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

6. Juli 2021

COVID-19-Erkrankungen verlaufen bei Kindern und Jugendlichen bekanntlich in den meisten Fällen harmlos. Vereinzelt entwickeln junge Patienten Wochen nach einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 ein schweres Entzündungssyndrom. Es wird MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children) oder PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) genannt.

Forscher haben mit 2 großen Beobachtungsstudien untersucht, wie sich das Krankheitsbild behandeln lässt; Erfahrungen kamen auch aus Deutschland [1].

 
Welche Behandlungsstrategie die bessere ist, können die Studien somit nicht eindeutig klären. Prof. Dr. Tobias Tenenbaum
 

Während die Autoren der US-Publikation zum Schluss kommen, dass eine kombinierte Therapie aus intravenös verabreichten Immunglobulinen (IVIG) und Glukokortikoiden einer alleinigen Gabe von IVIG überlegen ist, finden die Autoren der internationalen Studie keine Vorteile bei diesem Regime. Ihr vorsichtiges Fazit lautet, dass beide Monotherapien – IVIG oder Glukokortikoide – ähnlich gut wirken wie die Kombinationstherapie.

Antientzündliche Therapie beim PIMS generell wichtig

„Welche Behandlungsstrategie die bessere ist, können die Studien somit nicht eindeutig klären“, sagt Prof. Dr. Tobias Tenenbaum, 1. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) und Ärztlicher Leiter der Pädiatrischen Infektiologie und Pneumologie an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin in Mannheim, im Gespräch mit Medscape. „Da es sich in beiden Fällen um keine randomisierten, kontrollierten Studien handelt, kann dies aber eigentlich auch gar nicht ihr Anspruch sein – sie können allenfalls Hinweise liefern.“

Lernen könne man aus den großen und gut gemachten Studien dennoch einiges, betont Tenenbaum. „Sie verdeutlichen zum Beispiel noch einmal, wie wichtig der konsequente Einsatz einer antientzündlichen Therapie bei einem PIMS generell ist und dass Immunglobuline dabei eine entscheidende Rolle spielen“, sagt der Mediziner.

 
Mögliche Nebenwirkungen der Medikamente stehen – zumindest unserer Erfahrung nach – in keinem Vergleich zu ihren positiven Effekten. Prof. Dr. Tobias Tenenbaum
 

Zudem lasse sich aus den Daten ableiten, dass insbesondere bei einem schweren Verlauf, bei dem es auch zu Herz-Kreislauf-Komplikationen komme, eine zusätzliche Kortisontherapie den entscheidenden Durchbruch bringen könne. „Mögliche Nebenwirkungen der Medikamente stehen – zumindest unserer Erfahrung nach – in keinem Vergleich zu ihren positiven Effekten“, betont Tenenbaum.

Immunmodulatorische Therapien beim PIMS

Zum Hintergrund: In Deutschland erfasst die DGPI seit Mai 2020 PIMS-Patienten. An dem Register beteiligen sich derzeit 160 Zentren, die bislang (Stand: 01.07.2021) 368 Fälle gemeldet haben.

5,7% der erkrankten Kinder leiden dem Survey zufolge an Folgeschäden, insbesondere an Herz-Kreislauf-Problemen. Gestorben ist hierzulande bislang keines der Kinder – anders als beispielsweise in den USA, wo es momentan 36 registrierte PIMS-bedingte Todesfälle (und 4.018 erfasste PIMS-Patienten) gibt.

Im November 2020 veröffentlichte die DGPI gemeinsam mit anderen Fachgesellschaften eine Behandlungsleitlinie für das PIMS. „Auch darin steht die immunmodulatorische Therapie in Form von IVIG – je nach Schwere der Erkrankung begleitet von Glukokortikoiden – im Vordergrund“, berichtet Tenenbaum. Darüber hinaus könnten Antibiotika, Blutgerinnungshemmer und kreislaufstabilisierende Medikamente zum Einsatz kommen. „Biologika wie Anakinra oder Infliximab hingegen gelten als Reservemedikamente, die nur bei fehlendem Therapieansprechen und auch nur in erfahrenen Zentren verabreicht werden sollten”, sagt Tenenbaum.

US-Studie: Benefit der Kombinationstherapie

Der DGPI-Präsident verweist noch auf eine weitere Beobachtungstudie zur Behandlung des PIMS. Wissenschaftler verglichen die alleinige Gabe von IVIG mit der Kombinationstherapie aus IVIG und Methylprednisolon bei 111 in Frankreich erkrankten Kindern. Sie bewerteten speziell Effekte auf den Fieberverlauf. Wie sich herausstellte, konnten beide Medikamente zusammen das Fieber schneller senken als Immunglobuline allein. „Die Studienergebnisse sind allerdings durch den gleichen methodischen Ansatz wie in den beiden NEJM-Studien limitiert“, sagt Tenenbaum.

In der aktuellen US-Studie analysierte ein Team aus Prüfärzten an 58 US-Kliniken die Therapie und den Krankheitsverlauf bei 518 Patienten. Alle Studienteilnehmer hatten zwischen März und Oktober 2020 ein MIS-C entwickelt. Um eine randomisierte kontrollierte Studie möglichst gut zu imitieren, wandten die Forscher eine Analysemethode namens Propensity Score Matching (PSM) an. Mit ihr lassen sich Kausaleffekte in Beobachtungsstudien schätzen.

Wie die Erstautorin der Studie, Dr. Mary Beth F. Son vom Boston Children’s Hospital, und ihre Kollegen berichten, war eine sofortige MIS-C-Behandlung mit IVIG plus Glukokortikoiden mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Funktionsstörungen und eine erforderliche Gabe von Vasopressoren oder anderen Zusatztherapien verbunden als eine Behandlung mit IVIG allein.

Internationale Studie: Monotherapien ähnlich wirksam wie die Kombination

Im Gegensatz dazu fand ein Team aus Prüfärzten in 32 Ländern, die von Juni 2020 bis Februar 2021 insgesamt 614 MIS-C-Patienten beobachteten, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungserfolgen von IVIG allein, einer Kombination aus IVIG und Glukokortikoiden oder Glukokortikoiden allein.

Als primäre Endpunkte ihrer Studie hatten die Forscher um den Erstautoren Dr. Andrew J. McArdle von der Imperial College London Medical School die Faktoren Beatmung, inotrope Unterstützung, Tod sowie die Verbesserung auf einer ordinalen klinischen Schweregradskala formuliert. Auch das Team um McArdle arbeitete für die Auswertung aller Daten mit der PSM-Methode.

Wie die Wissenschaftler berichten, war das Risiko einer Eskalation der immunmodulatorischen Behandlung bei Patienten, die IVIG plus Glukokortikoide erhielten, allerdings signifikant niedriger als bei Patienten, die IVIG allein bekamen – ein Ergebnis, das mit den Resultaten der US-Studie übereinstimmt. Der Effekt wurde jedoch bei einem Vergleich der Glukokortikoid-Monotherapie mit der IVIG-Monotherapie nicht beobachtet. Auch die Auswirkung auf den sekundären Endpunkt der Studie, die Zeit bis zum Rückgang des Organversagens und der Entzündungen, war bei allen drei Behandlungsansätzen ähnlich.

Biologika in künftige Studien mit einbeziehen

Die scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse könnten zum einen auf die unterschiedliche genetische Ausstattung der untersuchten Kohorten zurückzuführen sein, die womöglich zu differierenden Immunantworten führe, schreibt Prof.Dr. Roberta L. DeBiasi von der Division of Pediatric Infectious Diseases am Children’s National Hospital and Research Institute in Washington, D.C., in einem Editorial im NEJM[2].

 
PIMS-Patienten sollten vor allem an großen Zentren mit Erfahrung in immunmodulatorischer Therapie behandelt warden. Prof. Dr. Tobias Tenenbaum
 

Zum anderen könnten die unterschiedlichen Beobachtungszeiträume eine Rolle gespielt haben. „Es ist möglich, dass die dysregulierte Hyperimmunreaktion von MIS-C variiert oder sich verändert, je nach dem Stamm der Erstinfektion, der erneuten Exposition gegenüber unterschiedlichen oder nicht übereinstimmenden Varianten oder der verlängerten und wiederholten Exposition über längere Zeiträume der Viruszirkulation innerhalb einer Gemeinschaft“, vermutet DeBiasi.

Auch die US-Medizinerin betont die begrenzte Aussagekraft retrospektiver Studien. Sie fordert daher – neben Langzeituntersuchungen zu möglichen bleibenden Schäden durch MIS-C – weitere prospektive Untersuchungen, in die auch Biologika nach Möglichkeit miteinbezogen werden.

Tenenbaum hofft, dass noch ausstehende Ergebnisse von Langzeituntersuchungen demnächst folgen. Aus der bisherigen Datenlage zieht er folgendes Fazit: „PIMS-Patienten sollten vor allem an großen Zentren mit Erfahrung in immunmodulatorischer Therapie behandelt werden”, sagt der Experte. „Im besten Fall leitet ein multidisziplinäres Team aus Infektiologen, Immunologen, Rheumatologen, Kardiologen und Intensivmedizinern das Management.“ Auch die Nachbetreuung der Patienten müsse noch geregelt werden – um auch mögliche Folgeschäden der Organentzündungen möglichst rasch zu erkennen und optimal behandeln zu können.
 

Kommentar

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