Durch ein innovatives Wirkprinzip eignet sich Tezepelumab auch für eine bisher therapieresistente Gruppe von Asthma-Patienten

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

2. Juli 2021

Bei schwerem Asthma sind Biologika die letzte Therapiestufe, doch manchen Patienten helfen selbst diese hocheffektiven Medikamente kaum. Hoffnung weckt Tezepelumab mit seinem neuartigen Wirkprinzip. Bereits in einer Phase-2-Studie gingen damit Exazerbationen im Vergleich zu Placebo so deutlich zurück, dass die FDA den Antikörper 2018 zur „Breakthrough Therapy Designation“ erhob. Eine Phase-3-Studie stützt nun diese Einschätzung [1].

„Als Durchbruch würde ich Tezepelumab nicht direkt bezeichnen, bahnbrechend bei Asthma war eher die Einführung von Biologika überhaupt. Dennoch ist dieser Antikörper unbestritten ein Meilenstein auf dem Weg zu einer vollständigen Kontrolle der Symptome“, sagt Prof. Dr. Marek Lommatzsch im Gespräch mit Medscape. Der Oberarzt an der Universitätsklinik Rostock koordiniert die regelmäßige Aktualisierung der Asthma-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin.

 
Als Durchbruch würde ich Tezepelumab nicht direkt bezeichnen. Dennoch ist dieser Antikörper unbestritten ein Meilenstein auf dem Weg zu einer vollständigen Kontrolle der Symptome. Prof. Dr. Marek Lommatzsch
 

Allergien spielen nicht immer eine Rolle

Asthma ist eine komplexe Erkrankung. Allergien sind zwar eine häufige Ursache, spielen aber besonders bei Formen, die erstmals im Erwachsenen-Alter auftreten, keine Rolle.

Rund ein Zehntel der 334 Millionen Erkrankten weltweit leidet an so schweren Symptomen, dass die klassische inhalative und orale Medikation nicht ausreicht. Sie haben Exazerbationen und ein erhöhtes Sterberisiko, Lungenfunktion und Lebensqualität sind gering. Sozioökonomisch betrachtet, verursachen sie die Hälfte der asthmabedingten Kosten, wie Prof. Dr. Andrew Menzies-Gow vom Royal Brompton Hospital in London und seine Kollegen in ihrer Publikation berichten.

„Mittlerweile gibt es für diese Patienten 5 Biologika, die entweder Immunglobulin E oder die Interleukine 4, 5 oder 13 blockieren. Generell eignen sie sich vor allem für die Formen mit erheblicher Eosinophilen-Vermehrung, aber auch da gibt es Untergruppen, so dass man jeweils einen passenden Antikörper auswählen muss“, erläutert Lommatzsch. Zum Beispiel eignet sich Omalizumab für Patienten mit ausgeprägter allergischer Komponente, weil es gegen das daran beteiligte IgE gerichtet ist.

Biologikum wird auf den Asthmatyp abgestimmt

Für eine solche individualisierte Therapie muss man also zunächst anhand von Biomarkern den Asthmatyp entschlüsseln: Dominieren die Eosinophilen? Welche Interleukine kommen verstärkt vor? Ist IgE erhöht? Was ergibt der FeNO-Test? Das dabei gemessene exhalierte Stickstoffmonoxid wird von den Epithelzellen der Atemwege gebildet, angeregt durch die Asthma-spezifische Entzündung. Als Zeichen dafür gelten deutlich erhöhte Werte über 50 parts per billion (ppb).

Doch trotz aller Fortschritte stößt man mit den bisherigen Biologika an Grenzen: Vor allem schwere Krankheitsformen mit geringer Eosinophilen-Vermehrung lassen sich nicht genügend beherrschen. In diese Lücke könnte Tezepelumab einspringen, und zwar durch sein Vermögen, das thymische stromale Lymphopoietin TSLP zu stoppen, einen Schlüssel-Botenstoff zur Auslösung und Aufrechterhaltung von schwerem Asthma.

TSPL steuert mehrere Entzündungskaskaden, besonders die Aktivierung dendritischer Zellen. Zudem bildet es die Schnittstelle zwischen Immunsystem und Lungengewebe, da es von Epithelzellen ausgeschüttet wird, provoziert durch Trigger wie Allergene, Viren und andere Partikel aus der Luft. Entsprechend korreliert der TSLP-Spiegel mit der Obstruktion der Atemwege, dem Schweregrad der Erkrankung und der Resistenz gegen Glukokortikoide.

Teilnehmer waren Jugendliche und Erwachsene

Finanziert von AstraZeneca und Amgen, haben Menzies-Gow und seine Kollegen Tezepelumab für die Zulassung geprüft. Für ihre Studie NAVIGATOR suchten sie Teilnehmer an knapp 300 Standorten in 18 Ländern. Die rund 1.000 Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von 12 bis 80 Jahren hatten im Jahr zuvor mindestens 2 Exazerbationen durchgemacht. Mit einer Einsekundenkapazität (FEV1) von kaum 80% des Normalwerts war die Lungenfunktion anfangs gering.

Jeweils rund die Hälfte der Patienten erhielt randomisiert ein Jahr lang jeden Monat subkutan 210 mg Tezepelumab bzw. Placebo. Die Injektionen erfolgten zusätzlich zu einer Standardtherapie, bestehend aus inhalativen Kortikosteroiden (ICS) plus mindestens einer Controller-Medikation mit oder ohne orale Steroide (OCS).

Die Ergebnisse nach einem Jahr: Insgesamt hatte Tezepelumab die Häufigkeit der Exazerbationen im Vergleich zu Placebo signifikant und klinisch bedeutsam um 56% reduziert. Dabei profitierten Patienten mit ganz unterschiedlichen FeNO- und IgE-Anfangswerten, ob mit und ohne Allergie. Bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl über 300 pro Mikroliter Blut betrug die Besserung sogar 70%, bei der Problemgruppe unter 300 immerhin noch rund 40%.

Tezepelumab hat ein Alleinstellungsmerkmal

„Das Besondere an Tezepelumab ist also, dass es selbst da noch wirkt, wo andere Biologika versagen, nämlich bei niedrigen Eosinophilenzahlen. Allerdings ist der Effekt dann deutlich schwächer. Genau wie bei den anderen Antikörpern liegt seine Stärke eben auch in höheren Eosinophilen-Bereichen“, so Lommatzsch. 

 
Das Besondere an Tezepelumab ist also, dass es selbst da noch wirkt, wo andere Biologika versagen, nämlich bei niedrigen Eosinophilenzahlen. Prof. Dr. Marek Lommatzsch
 

Bei den sekundären Endpunkten – Krankheitskontrolle, Lebensqualität und Rückgang der Beschwerden – war das Verum dem Placebo ebenfalls signifikant überlegen, wie Asthma Control Questionnaire-6, Asthma Quality of Life Questionnaire und Asthma Symptom Diary ergaben.

Die Einsekundenkapazität stieg gegenüber dem Ausgangswert um 230 ml versus 90 ml. Diese Besserungen wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über den gesamten Zeitraum an, wobei wiederum Patienten mit mehr als 300 Eosinophilen pro Mikroliter Blut besonders profitierten.

Menzies-Gow resümiert in einer Mitteilung von AstraZeneca: „Tezepelumab hat das Potenzial, die Behandlung bei schwerem Asthma auf einen größeren Patientenkreis zu erweitern, da es unabhängig von der Art der Entzündung und vom eosinophilem Phänotyp eine Besserung bringt.“

 
Tezepelumab hat das Potenzial, die Behandlung bei schwerem Asthma auf einen größeren Patientenkreis zu erweitern. Prof. Dr. Andrew Menzies-Gow
 

Mit Placebo waren unerwünschte Ereignisse häufiger

Bei all diesen Vorteilen erwies sich Tezepelumab als sicher: Zwar gaben rund 3 Viertel der Verum-Patienten ein unerwünschtes Ereignis an, mit Placebo waren es aber sogar noch etwas mehr. Am häufigsten: Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Asthma. Entsprechend brachen 7% mit Tezepelumab und 11% mit Placebo die Studie ab.

Mögliche Anwendungsgebiete

Welche Anwendungsgebiete sieht Lommatzsch für Tezepelumab? „Als Ersttherapie könnte man es bei einer Biomarker-Konstellation erwägen, die vermuten lässt, dass andere Antikörper nicht ausreichend wirken: bei Patienten mit nicht-allergischem Asthma, mit Eosinophilen unter 150 pro Mikroliter und FeNO kleiner als 25 ppb.“

In der zweiten Linie wäre es eine Option, wenn die übrigen Biologika ausgereizt sind. Wichtig sei allerdings immer, zunächst abzuklären, ob bei den Patienten tatsächlich Asthma vorliegt. „Es gibt viele Erkrankungen, die Asthma imitieren, etwa Erkrankungen der Bronchiolen oder des Kehlkopfs. Da wäre noch einmal eine sorgfältige Differentialdiagnostik ratsam“, sagt Lommatzsch.

Tezepelumab steht weiter auf dem Prüfstand: Neben NAVIGATOR gehört zum Phase-III-Programm noch die parallele SOURCE-Studie mit Erwachsenen, die kontinuierlich ICS plus langwirksame Beta2-Agonisten (LABA) und OCS benötigen. Zentral ist hier die Frage, inwieweit sich die tägliche OCS-Dosis ohne Verschlechterung der Symptome reduzieren lässt.

Patienten von NAVIGATOR und SOURCE konnten an der Erweiterungsstudie DESTINATION teilnehmen, in der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit untersucht werden.

 

Kommentar

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