STRENGTH-Analyse entflammt die Debatte um kardiovaskulären Benefit von Omega-3-Fettsäuren neu

Die Diskussionen über den kardiovaskulären Benefit von Icosapent-Ethyl mit dem hochreinem Omega-3-Fettsäurederivat Eicosapentaensäure (EPA) als Wirkstoff aus der REDUCE-IT-Studie wurden durch eine neue Analyse der STRENGTH-Studie wieder entfacht. Dabei zeigten sich weder ein Benefit für ein hochdosiertes kombiniertes Omega-3-Fettsäure-Produkt bei den Patienten mit den höchsten EPA-Werten noch eine Schädigung bei den Patienten mit den höchsten Docosa-Hexaen-Säure-(DHA)-Werten. Die neue STRENGTH-Analyse wurde auf dem virtuellen Jahreskongress 2021 des American College of Cardiology (ACC) vorgestellt und gleichzeitig in JAMA Cardiology veröffentlicht [1,2].

 
Fischöle steigern das Risiko eines Vorhofflimmerns erheblich, und es gibt keinen soliden Beweis dafür, dass sie dem Herzen umgekehrt in irgendeiner Weise helfen. Dr. Steven Nissen
 

Für STRENGTH-Studienleiter Dr. Steven Nissen werden mit diesen neuen Ergebnissen die Bedenken gegenüber den positiven Resultaten aus der REDUCE-IT-Studie verstärkt: „Es gibt keine starke Evidenz für einen Benefit von Fischöl zur Prävention schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse.“

Dr Deepak L. Bhatt

Nissen ist Leiter der Kardiologie an der Cleveland Clinic in Ohio. Er erinnerte darüber hinaus auf die existierenden Hinweise auf Schädigungen: Sowohl in der REDUCE-IT- als auch in der STRENGTH-Studie sei es unter hochdosierten Omega-3-Fettsäure-Produkten zu einer Zunahme von Vorhofflimmern gekommen. „Fischöle steigern das Risiko eines Vorhofflimmerns erheblich, und es gibt keinen soliden Beweis dafür, dass sie dem Herzen umgekehrt in irgendeiner Weise helfen“, erklärte er.

Unterschiedliche Ergebnisse aus REDUCE-IT und STRENGTH

In der REDUCE-IT-Studie war eine deutliche relative Risikoreduktion von 25% für kardiovaskuläre Ereignisse gemeldet worden bei Patienten, die hochdosiert das hochreine EPA-Produkt Icosapent-Ethyl (Vascepa®, Amarin) genommen hatten, im Vergleich zu Patienten, die ein Mineralöl-Placebo erhalten hatten. Die ähnlich angelegte STRENGTH-Studie hatte jedoch keine Wirkung bei einer ähnlich hohen Dosis des gemischten EPA/DHA-Produkts (Epanova®, AstraZeneca) im Vergleich zu einem Maisöl-Placebo ergeben.

Die recht unterschiedlichen Ergebnisse aus diesen beiden Studien haben zahlreiche Fragen dazu aufgeworfen, wie denn die in REDUCE-IT beobachteten Vorteile zustande gekommen sind und warum sie in der STRENGTH-Studie nicht hatten repliziert werden können.

 
In unserer neuen Analyse fanden wir bei den Patienten, die mit Fischöl behandelt wurden, keinerlei Hinweise dafür, dass EPA vorteilhaft oder DHA schädlich ist. Dr. Steven Nissen
 

Nissen wies auf mehrere Erklärungsversuche hin, wie etwa der eines möglichen unerwünschten Effektes des Mineralöl-Placebos in der REDUCE-IT-Studie, der das Risiko in der Placebo-Behandlungsgruppe erhöhte und zu einem falsch-positiven Ergebnis für Icosapent-Ethyl geführt haben könnte. Eine andere Möglichkeit sei es, dass die mäßig höheren Plasmaspiegel von EPA, die in der REDUCE-IT-Studie erreicht wurden, für die beobachteten Vorteile verantwortlich waren, oder dass die gleichzeitige Verabreichung von DHA in der STRENGTH-Studie den potenziellen positiven Effekten von EPA entgegengewirkt haben könnte.

Die aktuelle Post-hoc-Analyse der STRENGTH-Studie wurde durchgeführt, um diese beiden letzten Möglichkeiten zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen den kardiovaskulären Ergebnissen und den erreichten EPA- und DHA-Spiegeln bzw. den Veränderungen der Spiegel dieser Fettsäuren zu bewerten. „In unserer neuen Analyse fanden wir bei den Patienten, die mit Fischöl behandelt wurden, keinerlei Hinweise dafür, dass EPA vorteilhaft oder DHA schädlich ist“, so Nissen.

Die Ergebnisse der neuen Analyse zeigten keinen Nutzen durch hohe EPA-Spiegel und keinen Schaden durch hohe DHA-Spiegel, was für die Autoren „den Verdacht verstärkt, dass die Wahl der Vergleichssubstanz die abweichenden Ergebnisse in den beiden Studien beeinflusst haben könnte.“

„Im Gegensatz zu dem inerten Maisöl hat Mineralöl einige unerwünschte Effekte und erhöhte in der REDUCE-IT-Studie das LDL um 10,9% und das CRP um 32%“, so Nissen. „Wenn man ein toxisches Placebo gibt, kann das Verum fälschlicherweise sehr gut abschneiden.“

Die neue Analyse der STRENGTH-Studie

In der STRENGTH-Studie erhielten 13.078 Personen mit hohem Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zufällig täglich entweder 4 g des EPA/DHA-Kombinationsprodukts (Omega-3-Carbonsäure) oder Maisöl als Placebo. Bei den Hauptergebnissen zeigten sich wie berichtet keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronarer Revaskularisation oder instabiler Angina, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte.

Die aktuelle Analyse an 10.382 Patienten mit vorliegenden Omega-3-Fettsäurespiegeln untersuchte die Ereignisraten entsprechend der Terzilen der erreichten EPA- und DHA-Spiegel. Der mittlere Plasma-EPA-Spiegel bei Patienten, die das Omega-3-Produkt einnahmen, lag bei 89 µg/ml, wobei das obere Terzil einen Wert von 151 µg/ml erreichte (ein Anstieg um 443%). Dieser Wert war höher als der bei REDUCE-IT ermittelte durchschnittliche EPA-Spiegel mit 144 µg/ml. Der mittlere DHA-Wert betrug 91 µg/ml und stieg in der STRENGTH-Analyse im oberen Terzil auf 118 µg/ml (ein Anstieg um 68%).

Die Ergebnisse zeigten für die mit Omega-3-Fettsäure behandelten Patienten im oberen Terzil der erreichten EPA-Spiegel nach 1 Jahr praktisch keinen Unterschied beim vordefinierten primären Endpunkt (Ereignisrate 11,3%) im Vergleich zu den mit Maisöl behandelten Patienten (11,0%; Hazard Ratio: 0,98, p=0,81).

Unter DHA hatten Patienten im oberen Terzil der erreichten Spiegel eine Ereignisrate von 11,4% im Vergleich zu 11,0% in der Maisölgruppe, was ebenfalls ein nicht signifikanter Unterschied war (Hazard Ratio: 1,02, p=0,85).

Sensitivitätsanalysen, die auf dem oberen Terzil der Veränderung der EPA- oder DHA-Spiegel basierten, zeigten ähnlich neutrale Ergebnisse.

Da die Plasmaspiegel möglicherweise nicht die Gewebespiegel für EPA oder DHA widerspiegeln, wurden in zusätzlichen Analysen die EPA- und DHA-Spiegel in den roten Blutkörperchen bestimmt, doch auch damit waren keine Hinweise auf einen Benefit oder eine Schädigung verbunden.

 
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten selbst bei den höchsten erreichten Spiegeln ohne Wirkung ist. Dr. Steven Nissen
 

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten selbst bei den höchsten erreichten Spiegeln ohne Wirkung ist“, folgerte Nissen. „Und im Zusammenhang mit dem erhöhten Risiko für ein Vorhofflimmern in Omega-3-Studien stellt sich die Frage, ob es bei jedem Omega-3-Präparat einen Netto-Benefit oder -Schaden gibt“, schloss Nissen.

Er vermutet, dass bei Studien zu Omega-3-Produkten die Placebo-Auswahl eine wichtige Rolle spielen könnte. Für diese Frage seien jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, die speziell Maisöl mit Mineralöl und gereinigtes EPA mit anderen Formulierungen von Omega-3-Fettsäuren verglichen.

Bei einer Pressekonferenz des ACC sagte Nissen weiter, er könne angesichts des unklaren Benefits in der REDUCE-IT-Studie die Verwendung von Omega-3-Fettsäure-Produkten zur Senkung des kardiovaskulären Risikos nicht empfehlen. „Wir brauchen eine Bestätigung der Ergebnisse – und das Problem ist, dass STRENGTH genau das nicht geschafft hat“, sagte er.

Reaktion der REDUCE-IT-Untersucher

Prof. Dr. Deepak L. Bhatt, leitender Prüfarzt bei der REDUCE-IT-Studie, beteiligte sich an der Analyse von STRENGTH im Rahmen der ACC-Präsentation. Eine mögliche Schlussfolgerung könne sein, „dass der fehlende Zusammenhang in einer Studie mit negativem Ergebnis nicht viel anderes bedeutet, als dass dieses spezifische Medikament nicht funktioniert.“

Für Bhatt, Direktor der interventionellen Kardiologie am Brigham and Women's Hospital Heart & Vascular Center in Boston, Massachusetts, sollten verschiedene Studien mit unterschiedlichen Produkten nicht miteinander verglichen werden. „Den Initiatoren der STRENGTH-Studie gebührt ein Lob für eine gut durchgeführte Untersuchung, die eine definitive Aussage zu dem spezifischen Medikament erlaubte, das sie untersucht hatten, nämlich, dass kein Benefit erkennbar ist. Aber in einer gänzlich negativen Studie würde ich eher keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen irgendeinem Biomarker und dem Outcome erwarten“, sagte er gegenüber Medscape.

„In Bezug auf Icosapent-Ethyl (reines EPA) war bisher jede kardiovaskuläre Studie positiv: REDUCE-IT (randomisiert, placebo-kontrolliert), JELIS (randomisiert, kein Placebo), EVAPORATE (randomisiert, placebokontrolliert), CHERRY (randomisiert, kein Placebo) sowie einige kleinere Studien“, fügte Bhatt hinzu. „Sowohl REDUCE-IT als auch JELIS fanden Assoziationen zwischen höheren EPA-Spiegeln und niedrigeren Raten an kardiovaskulären Ereignissen, was darauf hindeutet, dass höhere EPA-Spiegel, die speziell mit Icosapent-Ethyl erreicht werden, einen Benefit besitzen.“

Mit dem Hinweis, dass z.B. alle GLP-1-Rezeptor-Agonisten den Blutzucker senken, aber nicht alle auch die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse senken, sagte Bhatt, dass es wohl am besten sei, sich auf die Ergebnisse klinischer Studien zu konzentrieren und nicht so sehr auf die Veränderungen von Biomarkern.

„Ja, der bei STRENGTH untersuchte Wirkstoff erhöhte EPA (und DHA und senkte die Triglyceride), aber der Wirkstoff in REDUCE-IT und JELIS erhöhte den EPA-Wert viel stärker, ohne DHA zu erhöhen – und was noch wichtiger ist: Die Erhöhung von EPA erfolgte durch einen völlig anderen Wirkstoff mit vielen anderen Eigenschaften“, erklärte Bhatt.

Während der ACC-Diskussionsrunde wies Bhatt darauf hin, dass es in der STRENGTH-Studie insgesamt keinen Rückgang bei den schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen gab, obwohl die Triglyceride um 19% gesenkt wurden, was er für einen „sehr interessanten Widerspruch“ hält. Er fragte Nissen, was seiner Meinung nach die Ursache in dieser Analyse für einen fehlenden Zusammenhang zwischen dem EPA- oder DHA-Spiegel und der Triglyceridabsenkung sei.

 
Sowohl REDUCE-IT als auch JELIS fanden Assoziationen zwischen höheren EPA-Spiegeln und niedrigeren Raten an kardiovaskulären Ereignissen, was darauf hindeutet, dass höhere EPA-Spiegel … einen Benefit besitzen.“ Prof. Dr. Deepak L. Bhatt
 

Nissen hielt das ebenfalls für einen interessanten Punkt: „Wenn wir uns die beiden Studien ansehen, haben beide die Triglyceridwerte um den fast identischen Betrag gesenkt, nämlich 19%. Aber wir können keine Beziehung zwischen diesem Wert und den erreichten EPA-Werten erkennen.“ Für ihn liegt ein möglicher Grund in den unterschiedlichen Schwellenwerten.

Bhatt wies ferner darauf hin, dass Patienten mit höheren EPA-Werten in der STRENGTH-Analyse seltener hochwirksame Statine einnahmen, doch für Nissen reichte das nicht: „Ich glaube nicht, dass der Unterschied groß genug war, um das Fehlen eines Effekts zu erklären.“

Die als Kommentatorin der neuen Analyse beim ACC geladene Professorin für Medizin der University of Florida in Gainesville Prof. Dr. Eileen Handberg sagte, man müsse hinter die Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse der STRENGTH- und REDUCE-IT-Studien kommen. „Diese neuen Erkenntnisse sind wichtig, weil sie möglicherweise erklären können, wieso diese Ergebnisse so unterschiedlich ausfallen“, sagte sie.

Sie hoffe zudem, dass der von Nissen geforderte direkte Vergleich der beiden Omega-3-Produkte oder der beiden verschiedenen Placebo-Öle tatsächlich durchgeführt werde.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

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