Gute Nachrichten für Patienten mit CLL, multiplem Myelom und B-Zell-Lymphom: 6 Highlight-Studien vom EHA-Kongress

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

15. Juni 2021

Kurz nach dem Jahreskongress der American Society of Oncology (ASCO) findet in jedem Jahr der Kongress der European Hematology Association (EHA) statt – in diesem Jahr natürlich virtuell. Im Onko-Blog dieser Woche stellen wir ihnen kurz 6 Highlight-Studien vom EHA-Kongress aus dem Bereich Hämatoonkologie vor. Es geht um neue Therapien bei CLL/SLL, beim multiplen Myelom und bei B-Zell-Lymphomen.

  • CLL/SLL: Länger progressionsfrei unter Erstlinie mit Ibrutinib/Venetoclax

  • CLL/SLL: Besseres Ansprechen auf Zanubrutinib als auf Ibrutinib

  • Multiples Myelom: Länger progressionsfrei unter Erhaltungstherapie mit Daratumumab nach autologer Stammzell-Transplantation

  • Multiples Myelom: Längeres Überleben durch Daratumumab-haltige Erstlinie bei nicht transplantierbaren Patienten

  • B-Zell-Lymphome: Gutes und anhaltendes Ansprechen auf Naratuximab-Emtansin plus Rituximab

  • B-Zell-Lymphome: Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie unter Alltagsbedingungen bestätigt

CLL/SLL: Länger progressionsfrei unter Erstlinie mit Ibrutinib/Venetoclax

Unter einer Erstlinientherapie aus Ibrutinib/Venetoclax lebten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (CLL/SLL) länger progressionsfrei als unter Chlorambucil/Obinutuzumab. Dies ergab die Phase-3-Studie GLOW mit 211 Patienten (Abstract LB 1902).

Ibrutinib ist ein applizierbarer Hemmer der Brutontyrosinkinase (BTK), der für Patienten mit zuvor unbehandelter CLL einen Überlebensvorteil bringt. Venetoclax ist ein BCL-2-Hemmer, der nachgewiesenermaßen die Progression bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL verzögert, wenn er zusammen mit einem Anti-CD20-Antikörper während einer 12-wöchigen Therapie gegeben wird.

Beide Substanzen können einmal täglich oral eingenommen werden. Erstmals wurde diese Kombination nun in der Phase-3-Studie GLOW im Vergleich zu Chlorambucil/Obinutuzumab bei älteren Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL verglichen.

Den primären Endpunkt progressionsfreies Überleben erreichten nach einer Follow-Up-Zeit von 28 Monaten im Median signifikant mehr Patienten unter Ibrutinib/Venetoclax als in der Vergleichsgruppe. Die neue Kombination senkte das Risiko für Progression oder Tod um 78% (Hazard Ratio 0,216, p < 0,0001). Der günstige Effekt war in allen Subgruppen nachweisbar.

Auf Ibrutinib/Venetoclax sprachen mit 38,7% signifikant mehr Patienten an als auf Chlorambucil/Obinutuzumab mit 11,4%. Das Ansprechen hielt unter Ibrutinib/Venetoclax bei 90% der Patienten mindestens 2 Jahre an, unter Chlorambucil/Obinutuzumab waren es 41%. Ibrutinib/Venetoclax führte zu einer signifikant höheren Rate an nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.

Die unerwünschten Wirkungen entsprachen dem, was nach dem Nebenwirkungsprofil der Substanzen bei älteren Menschen erwartet worden ist.

Zusammen mit den Daten der beim ASH-Kongress 2020 vorgestellten Phase-2-Studie CAPTIVATE liegen nun Erfahrungen mit dieser oralen Behandlung bei mehr als 400 Patienten mit CLL vor.

CLL/SLL: Besseres Ansprechen auf Zanubrutinib als auf Ibrutinib

Eine erste Interimsanalyse der Phase-3-Studie ALPINE ergab, dass Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bzw. kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) auf den Brutontyrosinkinase-Hemmer (BTK) Zanubrutinib besser ansprechen und länger progressionsfrei leben als auf eine Behandlung mit dem BTK der 1. Generation Ibrutinib (Abstract LB 1900).

Die Hemmung des B-Zell-Rezeptorsignalwegs über die Brutontyrosinkinase bedeutete für die Behandlung der CLL einen Durchbruch. Mit Zanubrutinib steht ein neuer irreversibler BTK-Hemmer zur Verfügung, der die BTK potent und anhaltend hemmen kann und gleichzeitig die Off-Target-Hemmung von Kinasen der TEC- und EGFR-Familie durch BTK der 1. Generation wie Ibrutinib minimiert. Diese Off-Target-Hemmung wird für verschiedene unerwünschte Wirkungen wie kardiotoxische Effekte verantwortlich gemacht.

In der Phase-3-Studie ALPINE erhielten Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer CLL/SLL nach mindestens einer voran gegangenen Therapie Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich (n = 207) oder Ibrutinib 420 mg täglich (n = 208). Primärer Endpunkt war die Ansprechrate (ORR).

Bei einer vorgeplanten Interimsanalyse etwa 12 Monate nach Randomisierung hatten im Zanubrutinib-Arm 78,3% und im Ibrutinib-Arm 62,5% der Patienten angesprochen. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 1,9 bzw. 1,4% der Patienten und ein partielles Ansprechen bei 75,8 bzw. 61,1% gesehen.

Ohne Progression der Erkrankung lebten nach 12 Monaten unter Zanubrutinib 94,9%, unter Ibrutinib 84,0% der Patienten (HR 0,40, p = 0,0007).

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei mehr als der Hälfte der Patienten in beiden Armen auf. 6 Patienten im Zanubrutinib-Arm sowie 27 Patienten im Ibrutinib-Arm brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen  ab. Im Zusammenhang mit Nebenwirkungen starben im Zanubrutinib-Arm 3,9% und im Ibrutinib-Arm 5,8% der Patienten. Bemerkenswert war, dass Vorhofflimmern und -flattern im Zanubrutinib-Arm (2,5%) im Vergleich zum Ibrutinib-Arm (10,1%) deutlich seltener waren.

Multiples Myelom: Länger progressionsfrei mit Daratumumab nach autologer Stammzell-Transplantation

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM), die nach einer autologen Stammzell-Transplantation und Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab erhalten haben, leben signifikant länger ohne Progression als bei reiner Beobachtung. Dies zeigt eine Interimsanalyse von Teil 2 der CASSIOPEIA-Studie (Abstract S180).

Die zweiteilige randomisierte offene Phase-3-Studie CASSIOPEIA war Grundlage für die Zulassung von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) für erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die für eine autologe Stammzell-Transplantation (ASZT) geeignet sind.

In Teil 1 der Studie hatte eine Induktion/Konsolidierungstherapie mit D-VTd im Vergleich zu VTd eine Überlegenheit im tiefen Ansprechen, in höheren Raten einer nicht mehr nachweisbaren minimalen Resterkrankung (MRD-Negativität) und in der Wirkung auf das progressionsfreie Überleben gezeigt.

In Teil 2 wurden 886 Responder aus Teil 1 randomisiert mit Daratumumab als Erhaltungstherapie (16 mg/kg Körpergewicht alle 8 Wochen) behandelt, die Vergleichsgruppe wurde nur beobachtet.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,4 Monaten nach der 2. Randomisierung zeigte eine 1. Zwischenanalyse, dass Patienten unter Erhaltungstherapie signifikant länger ohne Progression der Erkrankung lebten (HR 0,53, p < 0,0001). Eine vordefinierte Analyse ergab weiter, dass dieser Effekt nur bei den Patienten beobachtet werden konnte, die eine Induktions-/Konsolidierungsbehandlung mit VTd erhalten hatten. Kein Unterschied zeigte sich bei Vorbehandlung mit D-VTd.

Die Verträglichkeit der Erhaltungstherapie war handhabbar. Nur 3% brachen die Daratumumab-Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Außerdem wurden Ergebnisse von Teil 1 der Studie aktualisiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,5 Monaten zeigte sich für die Induktions-/Konsolidierungsbehandlung mit Daratumumab (D-VTd) ein anhaltender Nutzen beim PFS (HR 0,58, p < 0,0001).

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch nicht reif. In der Daratumumab-Gruppe waren 41 Patienten, in der Vergleichsgruppe 73 Patienten gestorben.

Diese Ergebnisse unterstützen nach Meinung der Autoren den frühen Einsatz von Daratumumab im Rahmen der Induktions-/Konsolidierungsbehandlung.

Multiples Myelom: Längeres Überleben durch Daratumumab-haltige Erstlinien-Therapie bei nicht transplantierbaren Patienten

Nach fast 5 Jahren Nachbeobachtungszeit in der MAIA-Studie konnte bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine Stammzell-Transplantation nicht geeignet waren, ein signifikanter und klinisch bedeutsamer Vorteil mit Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason (D-Rd) im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason (Rd) gezeigt werden. Dies legt nahe, Daratumumab-basierte Kombinationen als neuen Therapiestandard bei diesen Patienten einzusetzen (Abstract LB1901).

In der Phase-3-Studie MAIA war, ebenso wie in CASSIOPEIA und ALCYONE, ein Nutzen von Daratumumab in Kombination mit dem Therapiestandard versus den Therapiestandard allein beim progressionsfreien Überleben (PFS) gezeigt worden, in ALCYONE wurde auch erstmals ein Vorteil im Gesamtüberleben (OS) nachgewiesen.

In der multizentrischen, offenen Phase-3-Studie MAIA erhielten 737 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom Daratumumab, Lenalidomid plus Dexamethason oder Lenalidomid plus Dexamethason in 28-Tages-Zyklen bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 5 Jahren (56,2 Monate) hatte die zusätzliche Gabe von Daratumumab das Sterberisiko signifikant um 32% reduziert (Hazard Ratio: 0,68; p = 0,0013) bei einer geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 66,3% in der D-Rd-Gruppe im Vergleich zu 53,1% in der Rd- Gruppe.

Auch das Risiko für Progression und Tod war mit 47% weiter signifikant geringer als im Vergleichsarm (HR: 0,53; p < 0,0001). Das 5-Jahres-PFS lag bei 52,5% bzw. 28,7%.

Diese Ergebnisse wurden erzielt, obwohl 46% der Patienten im Rd-Arm eine Folgetherapie mit Daratumumab erhalten hatten. Es wurden keine neuen, bislang nicht bekannte Nebenwirkungen gesehen.

B-Zell-Lymphome: Gutes und anhaltendes Ansprechen auf Naratuximab-Emtansin plus Rituximab

Auf eine Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Naratuximab-Emtansin in Kombination mit Rituximab sprachen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großen B-Zell-Lymphom (DLBCL) tief und langanhaltend an, so die Ergebnisse einer offenen Phase-2-Studie (Abstract LB1903).

Der CD-37-Antikörper Naratuximab bindet an bei Non-Hodgkin-Lymphomen stark exprimiertes CD37 und schleust das zytotoxisch wirkende Emtansin gezielt in die Zellen ein. In Kombination mit Rituximab wird dieser Effekt durch eine vermehrte Internalisierung des CD-37-Antikörpers weiter verstärkt.

Die offene multizentrische Phase-2-Studie wurde in 2 Phasen durchgeführt. Teil 1 umfasste eine Safety-Run-in-Phase mit Patienten, die an einem rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphom litten. Sie erhielten die Kombination alle 3 Wochen. An Teil 2 nahmen Patienten mit einem DLBCL teil, die die Kombination entweder alle 3 Wochen oder in einem wöchentlichen Schema erhielten.

Bei insgesamt 81% traten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher auf, vor allem Neutropenie (54%), Leukopenie (19%), Lymphopenie (17%) und Thrombozytopenie (12%).

Von den 80 Patienten mit DLBCL waren 76 auswertbar. Von diesen sprachen 44,7% auf die Therapie an, 24 Patienten (31,6%) sprachen komplett, 10 Patienten (13,2%) partiell an. Die mediane Dauer des Ansprechens ist nach einer medianen Beobachtungszeit noch nicht erreicht. Die Ergebnisse rechtfertigen nach Meinung der Autoren eine weitere Prüfung der Substanz.

B-Zell-Lymphome: Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie unter Alltagsbedingungen bestätigt

Erste Analysen der Daten des französischen DESCAR-T-Registers bestätigen die Wirksamkeit eine CAR-T-Zelltherapie unter Alltagsbedingungen (Abstract S216).

Aufgrund von Vorgaben der französischen Gesundheitsbehörden wurde 2019 das Register DESCAR-T (Dispositive D’Evaluation et de Suivi des CAR-T) angelegt, in dem über 15 Jahre die Daten von Patienten gesammelt und ausgewertet werden, die eine Therapie mit kommerziell verfügbaren CAR-T-Zellpräparaten erhalten haben. Weitere Register sind mit DESCAR-T verbunden, wie z.B. eine Blut- und Tumorbiobank.

Eine erste Analyse der Daten von 550 Patienten mit DLBCL zeigte nun, dass 350 Patienten Axicel und 200 Tisacel erhalten hatten. Im Median dauerte es von der Bestellung der Zubereitung bis zur Applikation 50 Tage. Bei mehr als 2 Drittel der Patienten war die Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung progredient.

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 44 von 515 Patienten auf, neurotoxische Effekte vom Schweregrad 3 oder höher wurden bei 50 der 515 Patienten beobachtet. Wegen Nebenwirkungen war bei 32,6% eine Behandlung auf der Intensivstation erforderlich. Der Referent zeigte sich aber überzeugt, dass sich diese Zahlen in den kommenden Jahren bessern werden, weil die Ärzte zunehmend Erfahrung mit dieser Therapie sammeln.

Von 460 behandelten Patienten sprachen an Tag 30 immerhin 40% komplett und 30% teilweise auf die Therapie an. Das Ansprechen hielt bei 57,7% mindestens 6 Monate an.

Nach 6 Monaten lebten noch 83,7% der Patienten und 44,5% ohne erneute Progression. Patienten, deren Erkrankung zum Zeitpunkt der CAR-T-Zelltherapie nicht stabil war, hatten ein hohes Risiko für ein frühes Rezidiv. Diese Daten stimmen mit den Befunden aus klinischen Studien überein.

 

Kommentar

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