7 wichtige Krebs-Studien vom ASCO-Kongress 2021, die die onkologische Praxis verändern werden

Im Onko-Blog berichten wir diese Woche kurz über 7 wichtige Studien, die bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt worden sind. 5 davon wurden in der Plenarsitzung, der Sitzung des Kongresses mit den interessantesten Studien, präsentiert. Nach Meinung der ASCO haben sie das Potenzial, die tägliche Praxis zu ändern.

• Früher Hochrisiko-Brustkrebs: Länger krankheitsfrei mit Olaparib adjuvant

• Metastasiertes/rezidiviertes Nasopharynx-Karzinom: PD1-Inhibitor Toripalimab (plus Chemo) verzögert Progression

• Zervixkarzinom: Adjuvante Chemotherapie nicht sinnvoll

• Fortgeschrittener kastrationsresistenter Prostatakrebs: Längeres Überleben durch neues Radiopharmazeutikum

• Klarzelliges Nierenzell-Karzinom: Länger krankheitsfrei mit Pembrolizumab adjuvant

• Plattenepithel-Karzinom der Speiseröhre: Immuntherapie als neuer Standard in der Erstlinie

• NSCLC: Sotorasib als neue Therapieoption bei KRAS-G12C-Mutation

Früher Hochrisiko-Brustkrebs: Länger krankheitsfrei mit Olaparib adjuvant

Bei Frauen mit HER2-negativem frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko und BRCA-1/2-Mutationen in der Keimbahn verlängert die adjuvante Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib über 1 Jahr das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) und das Überleben ohne distante Metastasen (DDFS) im Vergleich zu Placebo. Dies zeigt eine vordefinierte Interimsanalyse der Phase-3-Studie OlympiA (Abstract LBA1), die parallel im New England Journal of Medicine publiziert worden ist.

An der internationalen, multizentrischen Studie nahmen 1.836 Patienten (davon 6 Männer) mit frühem HER2-negativem Brustkrebs (Stadium II-III) mit einer BRCA-1/2-Mutation in der Keimbahn teil, die operiert, chemotherapiert und eventuell auch bestrahlt worden waren, jedoch ein hohes Rezidivrisiko hatten. Randomisiert wurden sie über ein Jahr oral mit Olaparib 300 mg 2-mal täglich oder Placebo behandelt.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,5 Jahren zeigte Olaparib einen signifikanten Vorteil im Vergleich zu Placebo beim primären Endpunkt iDFS (Hazard Ratio: 0,58; p < 0,0001) und beim sekundären Endpunkt DDFS (HR 0,57; p < 0,0001). Die Daten zum Gesamtüberleben sind nach der kurzen Nachbeobachtungszeit noch nicht reif.

Diskutantin Dr. Nadine Tung, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston (USA), bezeichnete die Ergebnisse als „practice changing“. Die Studie werfe aber noch eine Reihe von Fragen auf, so etwa nach der optimalen Dauer der adjuvanten Therapie.

Metastasiertes/rezidiviertes Nasopharynx-Karzinom: PD1-Inhibitor Toripalimab (plus Chemo) verzögert Progression

Die Gabe des PD1-Inhibitors Toripalimab zusätzlich zu Gemcitabin und Cisplatin verlängert bei Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Nasopharynx-Karzinom (r/m NPC) im Vergleich zur alleinigen Chemo das progressionsfreie Überleben signifikant. Die Werte zum Gesamtüberleben sind in beiden Armen noch unreif. Im Toripalimab-Arm wurde bislang eine 40%ige Senkung des Risikos zu sterben im Vergleich zum Kontrollarm beobachtet.

„Toripalimab plus Gemcitabin und Cisplatin könnte einen neuen Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Nasopharynx-Karzinom repräsentieren“, schlussfolgerte Prof. Dr. Rui-Hua Xu, Sun Xat-Sen Universitätskrebszentrum, Guangzhou, China, aus den Ergebnissen der JUPITER-02-Studie (Abstract LBA2).

In die randomisierte doppelblinde Studie wurden 289 Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren aus China, Taiwan und Singapur aufgenommen, die an einem primären oder metastasierten Nasopharynx-Karzinom oder einer rezidivierenden Erkrankung nach kurativem Therapieansatz litten.

146 Patienten wurden mit Toripalimab (240 mg) plus Gemcitabin/Cisplatin alle 3 Wochen in bis zu 6 Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Toripalimab behandelt. 143 Patienten erhielten statt Toripalimab Placebo.

Eine Interimsanalyse im Mai 2020 ergab einen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt: Die zusätzliche Gabe von Toripalimab senkte das Risiko für Progression oder Tod signifikant um 48% (HR: 0,52; p = 0,003). Das PFS wurde von 8,0 auf 11,7 Monate verlängert.

Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Eine Analyse im Februar 2021 ergab eine Senkung des Sterberisikos um knapp 40% (HR: 0,603; p = 0,0462). Unerwünschte Wirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig.

Diskutant Prof. Dr. Anthony Chan, Hong Kong Cancer Institute, beurteilte die Studie etwas weniger euphorisch. Der Einsatz von Toripalimab wäre dann „praxisverändernd, wenn ein Effekt auf das Gesamtüberleben in einer adäquat gepowerten Studie bestätigt werden kann“.

Seiner Meinung nach bleibt Cisplatin/Gemcitabin derzeit Therapiestandard in der Erstlinientherapie des r/m NPC. Aus dem Verlauf der PFS- und OS-Kurven in der Studie zog er den Schluss, dass der in der Studie beobachtete Effekt in erster Linie aus der Phase der Erhaltungstherapie rührte, in der Toripalimab versus Placebo eingesetzt worden war.

Zervixkarzinom: Adjuvante Chemotherapie nicht sinnvoll

„Eine adjuvante Chemo nach platinbasierter Radiochemo-Therapie bei Frauen mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs verbesserte weder das Gesamt- noch das progressionsfreie Überleben. Daher sollte die Standardbehandlung weiterhin eine Radiochemo-Therapie des Beckens mit gleichzeitiger wöchentlicher Cisplatin-Behandlung sein“, so das Fazit von Prof. Dr. Linda R. Mileshkin, Peter McCallum Cancer Centre, Victoria (Australien) aus den Ergebnissen der OUTBACK-Studie (Abstract LBA3).

In die Studie waren von April 2011 bis Juni 2017 insgesamt 919 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom aufgenommen worden, die sich einer Radiochemo-Therapie mit kurativem Ziel unterzogen hatten. 463 Teilnehmerinnen wurden nach der Chemoradio-Therapie der Verumgruppe mit 4 Zyklen Carboplatin und Paclitaxel zugeordnet, 456 der Kontrollgruppe. Tatsächlich wurden 361 Frauen (78%) adjuvant behandelt.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 60 Monaten überlebten im Arm mit adjuvanter Chemotherapie mit 72% ähnlich viele Patientinnen wie im Kontrollarm mit 71% (HR: 0,90; p = 0,8). Die mediane Überlebenszeit ist in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Auch das progressionsfreie Überleben war nach 5 Jahren mit 63% bei adjuvanter Chemotherapie versus 61% im Kontrollarm ähnlich (HR: 0,87; p = 0,61). Nebenwirkungen waren im Verum-Arm häufiger.

Fortgeschrittener kastrationsresistenter Prostatakrebs: Längeres Überleben durch neues Radiopharmazeutikum

Das neue gezielt wirkende Radiopharmazeutikum ¹⁷⁷Lu PSMA-617 verlängert bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie bei Patienten mit kastrationsresistentem fortgeschrittenem PSMA-positiven Prostatakarzinom (mCRPC) das Gesamt- und das progressionsfreie Überleben. Die Therapie wird gut vertragen.

„Diese Ergebnisse rechtfertigen die Einführung von ¹⁷⁷Lu PSMA-617 als neue Behandlungsoption bei dieser Patientengruppe“, schlussfolgerte Prof. Dr. Michael J. Morris, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, aus den Ergebnissen der Phase-3-Studie VISION (Abstract LBA4).

Lutetium-177-prostate-specific membrane antigen-617 (¹⁷⁷Lu PSMA-617) ist ein Radiopharmazeutikum in klinischer Entwicklung, welches das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) als Zielstruktur nutzt. PSMA wird auf Karzinomzellen der Prostata sehr viel häufiger exprimiert als auf gesunden Zellen.

Randomisiert erhielten 831 Patienten das Radiopharmazeutikum alle 6 Wochen über 4 bis maximal 6 Zyklen (n = 551), die Vergleichsgruppe eine Standardtherapie, die jedoch weder Chemotherapie noch Bestrahlung beinhaltete.

Nach einem Follow-up von im Median 20,9 Monaten zeigte sich, dass ¹⁷⁷Lu PSMA-617 das rPFS im Vergleich zu SOC allein signifikant von 3,4 auf 8,7 Monate verlängerte (HR: 0,40; p < 0,001). Auch das Gesamtüberleben war durch die gezielte Bestrahlung signifikant von 11,3 auf 15,3 Monate verlängert (HR: 0,62; p < 0,001). Nebenwirkungen waren in der Radiotherapie-Gruppe häufiger.

Trotz dieser positiven Ergebnisse kommentierte Diskutantin Prof. Dr. Mary Ellen Taplin, Harvard Medical School, Boston: „Ich bin enttäuscht!“ Dies sei zwar eine positive Studie, aber sie habe sich mehr erhofft. Es gäbe bereits Studien bei Patienten mit mCRPC, in denen eine Gesamtüberlebenszeit von bis zu 18,5 Monaten erreicht worden sei.

„Die Wirksamkeit von ¹⁷⁷Lu PSMA-617 in dieser Patientengruppe war nicht besser oder schlechter als andere zugelassene Therapien“, so Taplin. Möglicherweise könne die Wirksamkeit durch Kombinationen, durch eine andere Dosierung oder wiederholte Therapien verbessert werden.

Klarzelliges Nierenzell-Karzinom: Länger krankheitsfrei mit Pembrolizumab adjuvant

Eine adjuvante Therapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab senkte bei Patienten mit klarzelligem Nierenzell-Karzinom (RCC) das Risiko für ein Rezidiv oder Tod signifikant um 32% im Vergleich zu Placebo. Prof. Dr. Toni K. Choueiri, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, bezeichnete die KEYNOTE-564-Studie (Abstract LBA5) als „erste positive Phase-3-Studie mit einer adjuvanten Immuntherapie für Patienten mit Nierenzellkrebs“. Sein Fazit: „Pembrolizumab ist ein potenzieller neuer Behandlungsstandard für Patienten mit RCC im adjuvanten Setting.“

An der multizentrischen randomisierten Phase-3-Studie nahmen 994 Patienten mit histologisch bestätigtem klarzelligem Nierenzell-Karzinom (RCC) mit mittlerem oder hohem Risiko oder mit Weichteilmetastasen ohne erneute Krankheitszeichen nach der Operation teil. Höchstens 12 Wochen vor der Randomisierung hatten sie sich einer Nephrektomie unterzogen. Über ein Jahr erhielten sie randomisiert Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder Placebo.

Nach einem medianen Follow-Up von etwa 24 Monaten war der primäre Endpunkt, das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (DFS), in der Pembrolizumab-Gruppe signifikant besser als in der Placebo-Gruppe mit einer Hazard Ratio von 0,68 (p = 0,0010). Bislang ist das mediane DFS in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten betrug die geschätzte DFS-Rate 85,7% unter Pembrolizumab sowie 76,2% unter Placebo, nach 24 Monaten 77,3% bzw. 68,1%. Das mediane Gesamtüberleben ist ebenfalls noch nicht erreicht. Hierzu sind weitere Auswertungen geplant

Als „Quantensprung für die Patienten in eine nächste Phase der Optionen beim RCC“ bezeichnete Diskutantin Prof. Dr. Rana R. McKay, Universität von Kalifornien, San Diego, und Moores Cancer Center, La Jolla, die Studienergebnisse. Sie seien praxisändernd. „Die Daten bedeuten einen Paradigmenwechsel, weil ist sich um die erste positive Studie mit einer adjuvanten Immuntherapie beim RCC handelt.“

Plattenepithel-Karzinom der Speiseröhre: Immuntherapie neuer Standard in der Erstlinie

Nivolumab in Kombi mit einer Chemo oder mit Ipilimumab verlängert bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithel-Karzinom der Speiseröhre das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standard-Chemotherapie. Dies signifikant von 10,7 auf 13,2 Monate (Nivo + Chemo) bzw. 12,8 Monate (Nivo + Ipi). Die Immuntherapie wirkte besonders gut bei Patienten mit positivem PD-L1-Nachweis. Es wurden keine neuen, bislang nicht bekannte Nebenwirkungen gesehen.

„Nivolumab plus Chemotherapie und Nivolumab plus Ipilimumab stellen jeweils einen neuen potenziellen Standard für die Erstlinien-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel-Karzinom des Ösophagus dar“, resümierte Dr. Ian Chau, MD, Royal Marsden Hospital, London und Surrey, Großbritannien (Abstract LBA4001).

Auch Diskutant Prof. Dr. David Cunningham, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, zog aus den Ergebnissen das Fazit, dass bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithel-Karzinomen der Speiseröhre eine Chemo-Immuntherapie oder die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab nun als Therapiestandard angesehen werden könnten. „Die duale Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab bietet den Patienten nun eine alternative Chemotherapie-freie Behandlungsmöglichkeit an, die bei einem Ansprechen zu langen Remissionen führen kann.“

NSCLC: Sotorasib als neue Therapieoption bei KRAS-G12C-Mutation

Der irreversible KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib führte bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS-G12C-mutiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zu einem anhaltenden klinischen Nutzen. Dies ergab die einarmige Phase-2-Studie CodeBreak 100 (Abstract 9003), deren aktualisierte Ergebnisse PD. Dr. Ferdinandos Skoulidis, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, vorgestellt und parallel online im New England Journal of Medicine publiziert hat.

Wie Diskutantin Prof. Dr. Christine M. Lovly, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, erläuterte, geht es um eine neue Klasse von Substanzen, die gezielt wirkt, aber die Tyrosinkinase nicht inhibiert. Es handele sich um Allel-spezifische Inhibitoren, die an Cystein angreifen. Die neuen Substanzen wie Sotorasib binden kovalent an den durch die Mutation eingeführten Cystein-Rest und besetzen eine Tasche in der so genannten Switch-II-Region, wenn sich KRAS G12C in einer inaktiven Form befindet.

Sotorasib ist in der einarmigen Phase-2-Studie CodeBreak 100 an 126 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation eingesetzt worden. Die Patienten nahmen einmal täglich 960 mg Sotorasib bis zur Progression der Erkrankung.

37,1% der Patienten sprachen nach einer medianen Beobachtungszeit von 15,3 Monaten auf die Behandlung mit Sotorasib an. 4 Patienten (3,2%) erreichten ein komplettes und 42 Patienten (33,9%) ein partielles Ansprechen. Bei 54 Patienten (43,5%) stabilisierte sich die Erkrankung. Die Krankheitskontrollrate lag bei 80,6%.

Die Studienergebnisse waren Grundlage für die beschleunigte Zulassung von Sotorasib zur Behandlung von Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem, vorbehandeltem NSCLC durch die Food and Drug Administration (FDA) am 28. Mai 2021.

 

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Diesen Artikel so zitieren: 7 wichtige Krebs-Studien vom ASCO-Kongress 2021, die die onkologische Praxis verändern werden - Medscape - 8. Jun 2021.