Sotorasib, ein irreversibler KRAS-G12C-Inhibitor, hat bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS-G12C-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) einen anhaltenden klinischen Nutzen. Dies hat die einarmige Phase-2-Studie CodeBreak 100 ergeben, deren aktualisierte Ergebnisse PD Dr. Ferdinandos Skoulidis, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt hat und die parallel online im New England Journal of Medicine publiziert worden sind [1;2].
Die Studienergebnisse waren Grundlage für die beschleunigte Zulassung von Sotorasib zur Behandlung von Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem, vorbehandeltem NSCLC durch die Food and Drug Administration (FDA) am 28. Mai 2021.
Diskutantin Prof. Dr. Christine M. Lovly, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA, erläuterte beim Kongress, dass zur Behandlung dieser Mutation eine neue Klasse von Substanzen entwickelt wird, die gezielt wirkt, aber die Tyrosinkinase nicht inhibiert. Es handele sich um Allel-spezifische Inhibitoren, die an Cystein angreifen. Die neuen Substanzen wie Sotorasib binden kovalent an den durch die Mutation eingeführten Cystein-Rest und besetzen eine Tasche in der so genannten Switch-II-Region, wenn sich KRAS G12C in einer inaktiven Form befindet.
Aktivierende KRAS-Mutationen sind häufig
Sie bezeichnete die in der CodeBreak-100-Studie erreichte Ansprechrate von 37,1% als nicht so hoch, wie man es von einer gezielten Therapie erwarten würde, aber es handle sich um eine besondere Mutation und eine andere Substanzklasse. Die Ergebnisse belegten nach Aussage von Lovly aber erneut, dass die Biomarker-Analyse bei Lungenkrebspatienten Therapiestandard sein müsse. Denn sie helfe bei der Auswahl der geeigneten Therapie und sei ein wichtiges Kriterium für die Aufnahme in klinische Studien.
Aktivierende KRAS-Mutationen werden bei etwa 25 bis 30% der NSCLC mit Nichtplattenepithel-Histologie gefunden. Häufigste KRAS-Mutation ist die KRAS-G12C-Variation, bei der auf Codon 12 Glycin durch Cystein ersetzt ist. Sie wird bei etwa 13% der Adenokarzinome der Lunge nachgewiesen.
Einarmige Phase-2-Studie CodeBreak 100
Das kleinmolekulare Sotorasib (Amgen) ist in der einarmigen Phase-2-Studie CodeBreak 100 an 126 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation eingesetzt worden. Die Patienten nahmen einmal täglich 960 mg Sotorasib bis zur Progression der Erkrankung.
Sie wurden bis Woche 48 alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen röntgenologisch kontrolliert. Primärer Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR) durch unabhängige Gutachter. Zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten Dauer des Ansprechens, Krankheitskontrollrate, Zeit bis zum Ansprechen, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Verträglichkeit.
Die Patienten waren im Median 63,5 Jahre alt, 92,9% waren aktuell oder früher Raucher. 42,9% waren einmal, 34,9% zweimal und 22,2% dreimal vorbehandelt worden, wobei die Mehrzahl, nämlich 81%, eine platinbasierte Chemotherapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten hatten.
37,1% der Patienten sprachen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten auf die Behandlung mit Sotorasib an. 4 Patienten (3,2%) erreichten ein komplettes und 42 Patienten (33,9%) ein partielles Ansprechen. Bei 54 Patienten (43,5%) stabilisierte sich die Erkrankung. Die Krankheitskontrollrate lag bei 80,6%. Bis zum Ansprechen dauerte es im Median 1,35 Monate, das Ansprechen hielt im Median 11,1 Monate an. Mit Sotorasib wurde die Progression um median 6,8 Monate verzögert und die mediane Überlebenszeit lag bei 12,5 Monaten.
Die Aktivität von Sotorasib war in allen vordefinierten Subgruppen ähnlich. Besonders gut sprachen Patienten an, die zuvor nur eine Immuntherapie, aber keine Chemotherapie erhalten hatten (ORR: 69,2%; OS: 17,7 Monate).
Ein verbessertes Ansprechen wurde bei Patienten mit STK-11-Mutation mit gleichzeitigem KEAP1-Wildtyp gesehen, während für die KEAP1-Mutierten die Behandlung weniger nützlich war. Der Wert der Aussage wird allerdings durch die geringe Patientenzahl sowie die exploratorische Analyse begrenzt.
Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Schweregrad von mindestens 3 traten bei 19,8% der Patienten auf. Sie führten bei 7,1% der Patienten zum Therapieabbruch. Eine Dosismodifikation war bei 22,2% der Patienten erforderlich.
In der Phase-3-Studie CodeBreak 200 werden derzeit Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sotorasib und Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem NSCLC verglichen.
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Diesen Artikel so zitieren: Beschleunigt zugelassen: Sotorasib als neue Therapieoption bei NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation - Medscape - 7. Jun 2021.
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