MEINUNG

„PARADISE-MI überzeugt mich nicht!“: US-Kardiologe kritisiert Hype um Sacubitril/Valsartan

John Mandrola, MD

Interessenkonflikte

27. Mai 2021

Dr. John Mandrola arbeitet als Kardiologe mit Schwerpunkt Elektrophysiologe in Louisville, Kentucky. Auf Medscape bloggt er zum Stand der medizinischen Forschung und kommentiert Studien.

Die PARADISE-MI-Studie bildete den Auftakt der Late-Breaking Clinical Trial Session bei den American College of Cardiology (ACC) 2021 Scientific Sessions: oft ein Slot für die wichtigsten Neuigkeiten der Kardiologie.

In der Studie haben Forscher den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan mit der etablierten Therapie mit dem ACE-Hemmer Ramipril bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion nach Myokardinfarkt und klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz verglichen.

Falls der ARNI mit einer statistisch signifikanten Verringerung von Ereignissen des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Herzinsuffizienz assoziiert gewesen wäre, wäre das eine Schlagzeile gewesen.

Doch PARADISE-MI hat dieses Ziel nicht erreicht.

Bei den mit Sacubitril/Valsartan (Entresto®) behandelten Patienten traten 6,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf, verglichen mit 7,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Ramipril-Gruppe. Der absolute Unterschied von 0,7 entspricht einer Hazard Ratio von 0,90, wobei das 95 %-Konfidenzintervall von 0,78 bis 1,04 reicht – also nicht signifikant war.

Bei der Präsentation wiesen die Kaplan-Meier-Kurven eine abgeschnittene y-Achse von 0 bis 0,20 auf. Hätten die Autoren eine y-Achse von 0 bis 1 verwendet, wären die Kurven annähernd deckungsgleich gewesen.

Der P-Wert von 0,17 ist weniger als 2 Standardabweichungen von der Null entfernt. Dies weist darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit, Ergebnisse zu sehen, bei 1 zu 5 liegt, wenn es keinen Unterschied zwischen den Medikamenten gibt. Dies ist kein starker Beweis. Der akzeptierte (wenn auch willkürliche) Standard für Signifikanz ist 1 zu 20 oder 0,05.

Die niedrigere Rate an Todesfällen in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe erreichte ebenfalls nicht annähernd statistische Signifikanz (P=0,16). Ebenso wenig wie die ersten 3 wichtigen sekundären Endpunkte.

PARADISE-MI hat den primären Endpunkt verfehlt

In der Präsentation wurden allerdings die Resultate der Studie mit verschiedenen Methoden der Bewertung vorgestellt: anhand der Gesamtzahl der Ereignisse und anhand der vom Prüfarzt berichteten Ereignisse.

Erinnern Sie sich daran, dass Wissenschaftler bei der Planung von Studien einen primären Endpunkt definieren, den sie messen wollen. Die PARADISE-MI-Autoren wählten dafür die Zeit bis zum 1. Ereignis. Das erwies sich als nicht signifikant.

Doch wenn die Autoren ihre Daten anhand der Gesamtzahl der Ereignisse analysierten, zeigte sich bei den mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patienten eine relative Verringerung der Ereignisse um 21%, mit einem 95%-KI von 0,65 bis 0,97 (P=0,02).

Und: Die Analyse, die nur primäre Ereignisse laut Prüfarzt berücksichtigte, ergab eine 15-prozentige Verringerung. Das 95%-KI reichte von 0,75 bis 0,96 (P=0,01).

Die Rate an unerwünschten Ereignissen unterschied sich insgesamt nicht, obwohl zusätzlich 182 Patienten (6%) in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe eine Hypotonie aufwiesen.

Was lernen wir daraus?

Die 1. Schlussfolgerung auf dem Slide in der Präsentation war: „Sacubitril/Valsartan führte nicht zu einer signifikant niedrigeren Rate an kardiovaskulären Todesfällen, an Hospitalisierungen oder an ambulanten Therapien aufgrund von Herzinsuffizienz.“  

Dies bezog sich auf den primären Endpunkt und sollte eigentlich das Fazit sein. Aber die Autoren beließen es nicht dabei.

Als 2. Schlussfolgerung war auf dem Slide zu lesen: „"pre-specified observations of reductions in both the investigator reports of the primary composite as well as in the total (recurrent) adjudicated events support incremental clinical benefits of sacubitril/valsartan."

Zu deutsch in etwa: Die in vorab festgelegten Endpunkten beobachteten Reduktionen – sowohl bei den von den  Untersucherngemeldeten Ereignissen des  primären zusammengesetzten Endpunkts als auch den gesamten (wiederkehrenden) Ereignissen – unterstützen einen  klinischen Zusatz-Nutzen von Sacubitril / Valsartan.“

Während der Referent Prof. Dr. Marc Pfeffer erwähnte, dass der nicht signifikante primäre Endpunkt die anderen Auswertungen in den Stand von  Hypothesen bringt, blieb jedoch die Schlussfolgerung im 2. Textbaustein seines Slides als kausaler Zusammenhang für alle sichtbar stehen, so dass man einen Screenshot machen oder die Inhalte twittern konnte.

Das letzte Slide der Präsentation zeigte sinkende Mortalitätsraten in klinischen Studien bei Patienten nach Myokardinfarkt in den letzten 2 Jahrzehnten. Dies ist sicherlich auf eine bessere Grundversorgung zurückzuführen. Der Punkt ist, dass die immer geringere Zahl an Ereignissen es am Ende schwieriger macht, einen inkrementellen Nutzen für neue Therapien zu zeigen. Das sind schlechte Nachrichten für Hersteller, aber gute Nachrichten für Patienten.

Hat die Art der Präsentation den Blick auf PARADISE-MI beeinflusst?

Ein „Spin“ wird in der medizinischen Forschung – wie diese Analyse im JAMA zeigt – folgendermaßen definiert: Eine sprachliche Ausdrucksweise oder Beschreibung, die von den eigentlichen – nicht statistisch signifikanten – Ergebnissen einer Studie ablenkt und damit zu Fehlinterpretationen führt. Ich fürchte, es gab eine solche Verdrehung der Tatsachen während dieser Late Breaking Session auf dem ACC.

Ich bat den Experten für klinische Studien Prof. Dr. Sanjay Kaul vom Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles um einen Kommentar zur Präsentation der vermeintlich „positiven“ Ergebnisse bei den „gesamten“  primären Endpunkten und der „von den Untersuchern gemeldeten Endpunkte“ – unter Berücksichtigung der Tatsache, dass der eigentliche primäre Endpunkt und die hauptsächlichen sekundären Endpunkte nicht signifikant waren..

In einer E-Mail schrieb Kaul, dass diese Analysen weder für die Zulassung noch für die klinische Praxis verwertbar seien. Er fügte hinzu, dass „streng genommen die P-Werte, die diesen Ergebnissen zugeordnet sind, bedeutungslos sind“.

Wir sollten Kauls Kommentare nicht als Formalie missverstehen. PARADISE-MI nahm Hochrisikopatienten nach einem Myokardinfarkt auf. Die mediane Auswurffraktion lag bei 36%, und als Einschlusskriterien wurden klinische Hinweise auf eine Herzinsuffizienz sowie auf 1 von 8 Risikofaktoren wie Diabetes, Vorhofflimmern oder ein Alter von mindestens 70 Jahren gefordert.

Trotz dieser Faktoren war Sacubitril/Valsartan dem generisch verfügbaren, kostengünstigen ACE-Hemmer Ramipril nicht signifikant überlegen. Ich habe extra „signifikant“ geschrieben, weil ich die Möglichkeit einer kleinen Reduktion in der Ereigniszeitanalyse nicht völlig ausschließen möchte. Aber es ist kein ausreichender Vorteil.

Sacubitril/Valsartan kostet wesentlich mehr als generisches Ramipril. Kosten spielen eine Rolle, weil Geld, das für eine bestimmte Erkrankung ausgegeben wird, an anderer Stelle fehlt. Denken Sie an die Ungleichheiten in der Versorgung!

Wir sollten auch nicht die Tatsache ignorieren, dass mehr Patienten im Sacubitril/Valsartan-Arm eine Hypotonie hatten. Und diese Zahl wäre außerhalb einer Studie sicherlich noch höher.

Nur 1 von 3 Studien liefert Hinweise auf den Nutzen

Ich fange an, mich über dieses Medikament zu wundern. Der ARNI Sacubitril/Valsartan wurde in 3 großen klinischen Studien untersucht und verfehlte in 2 davon die statistische Signifikanz. In PARAGON-HF erreichte Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion keine statistische Signifikanz gegenüber Valsartan allein.

Die wegweisende PARADIGM-HF-Studie, in der Sacubitril/Valsartan mit Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer reduzierten Auswurffraktion verglichen worden war, zeigte eine absolute Risikoreduktion von 4,7 Prozentpunkten beim primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Herzinsuffizienz sowie eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität.

Diese Daten passierten problemlos alle Überprüfungen durch Arzneimittelbehörden und veränderten schließlich die Leitlinien. Mit der Zeit machten diese Daten – in Kombination mit dem Marketing – dieses Medikament zu einer Art „Superdrug“. Einige meiner Kollegen begannen, Entresto® „The Big E“ zu nennen (Anm. d. Red.: Ein Vergleich mit dem bekannten US-amerikanischen Wrestler, Schauspieler und ehemaligen Football-Spieler Ettore Ewen ) ..

In meiner Praxis tauchten Geschichten auf, dass sich Patienten damit dramatisch besser fühlten.

Dennoch hatten zahlreiche Autoren kritische Anmerkungen zu PARADIGM-HF veröffentlicht. Rosa Ahn und Vinay Prasad hinterfragten in ihrer Studie Unterschiede bei der Run-in-Phase der klinischen Studie und bei der Dosierung von Enalapril. Sie stellen auch die Objektivität des Vergleichs zweier Medikamente (Sacubitril und Valsartan) mit einem Präparat (Enalapril) zur Diskussion. Ihre Kritik scheint angesichts der letzten beiden nicht signifikanten Studien zu Sacubitril/Valsartan mehr Gewicht zu erhalten.

Befürworter der Angiotensin-Neprilysin-Inhibition könnten negative Botschaften aus PARAGON-HF in Abrede stellen, weil (1) Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion eine heterogene Gruppe sind und (2), weil der primäre Endpunkt aufgrund des P-Werts von 0,06 nur knapp verfehlt worden ist.

Aber das mittelmäßige Ergebnis von PARADISE-MI lässt sich kaum ignorieren, weil die Patienten in dieser Studie den Patienten aus PARADIGM-HF (einigermaßen) ähnlich waren. Ihr Alter war vergleichbar, die mediane linksventrikuläre Auswurffraktion lag innerhalb von 6 Prozentpunkten, und alle Patienten hatten eine klinisch manifeste Herzinsuffizienz.

Wenn Sie glauben, dass Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion einen enormen Vorteil gegenüber der Standard-Renin-Angiotensin-Blockade hat, warum sollte es dann nicht auch bei Patienten mit neu auftretender Herzinsuffizienz aufgrund einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion nach einem Herzinfarkt einen ähnlichen Nutzen bringen?

Vielleicht war der in PARADIGM-HF beobachtete übergroße Nutzen ein Ausreißer. Hohe Effektstärken wiederholen sich oft nicht in nachfolgenden Studien. Oder vielleicht liegt die Erklärung für die Ausreißer in PARAGON-HF und PARADISE-MI in der Verwendung von geeigneteren Vergleichstherapien: Valsartan in gleicher Dosierung bzw. Ramipril.

Wirkung der Angiotensin-Neprilysin-Hemmung überschätzt?

PARADISE-MI überzeugt mich auf jeden Fall nicht, um Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt einzusetzen.

Und die 3 Outcome-Studien zusammengenommen werfen die Frage auf, ob wir die wahre Wirkung der Angiotensin-Neprilysin-Hemmung überschätzt haben. Viele andere Herzmedikamente, wie zum Beispiel Betablocker, Renin-Angiotensin-Hemmstoffe und SGLT-2-Hemmer haben in mehreren Studien einen statistisch robusten Nutzen gezeigt.

Vielleicht ist eine weitere Lehre aus PARADISE-MI, dass man für neue Medikamente für häufige Erkrankungen mindestens 2 bestätigende Studien fordern sollte, bevor sie allgemein klinisch akzeptiert werden.

Der Artikel wurde von Michael van den Heuvel aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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