Donanemab bei Alzheimer: Wer vom Amyloid-β-Antikörper profitieren könnte – und was die Diagnostik beitragen kann

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

21. Mai 2021

Der humanisierte, monoklonale Amyloid-β-Antikörper Donanemab verlangsamte bei Patienten mit Alzheimer-Demenz im Frühstadium nach 76 Wochen den kognitiven Abbau statistisch signifikant um 32% im Vergleich zu Placebo. Allerdings wurde der primäre Endpunkt von 6 Punkten Unterschied bei der iADRS-Skala nicht erreicht.

 
Die Studie entspricht in ihrer Durchführung absolut den Standards der Zulassungsbehörden. Prof. Dr. Richard Dodel
 

Das berichten Dr. Mark A. Mintun von Eli Lilly und Kollegen jetzt im NEJM[1]. Zuvor hatte Mintun seine Ergebnisse auf der virtuellen International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases vorgestellt (Medscape hat darüber berichtet).

„Die Studie entspricht in ihrer Durchführung absolut den Standards der Zulassungsbehörden“, kommentiert Prof. Dr. Richard Dodel gegenüber Medscape. Er ist Professor für Geriatrie an der Universität Duisburg-Essen und Experte der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. „Ob die Änderung im iADRS nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant ist, können wir derzeit nicht sagen; das ist unser großes Problem.“ Bei anderen Scores sei dies bekannt.

Der Antikörper selbst habe eine Besonderheit: „Erkannt wird ein Amyloid, das N-terminal verkürzt und mit Pyroglutamaten modifiziert ist – anders als das native Protein; das ist eine relativ neue Idee.“ Dodel: „Die Autoren waren der Meinung, ihr Ansatz sei sinnvoll – sie haben bereits mit einer Phase-3-Studie begonnen.“

 
Ob die Änderung im iADRS nicht nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant ist, können wir derzeit nicht sagen; das ist unser großes Problem. Prof. Dr. Richard Dodel
 

Der Experte sieht in dieser Studie – und in ähnlichen Arbeiten – einen Paradigmenwechsel: „Wir suchen gezielt nach Alzheimer-Patienten in frühen Stadien, die kaum kognitive Störungen haben oder – in anderen Studien keine kognitiven Störungen haben, aber Biomarker-positiv sind.“ Das Vorgehen sei, so Dodel, durchaus praxistauglich; er sehe im Alltag viele Patienten mit Mild Cognitive Impairment (leichten kognitiven Beeinträchtigung). 

Rolle von Amyloid-β bei der Alzheimer-Pathogenese

Zum Hintergrund: Amyloid-β-Peptid-Plaques im Gehirn gelten schon lange als frühes Ereignis der Alzheimer-Pathogenese. In der Folge kommt es vermutlich zur Neurodegeneration mit kognitiven und funktionellen Beeinträchtigungen. Studien über seltene genetische Varianten, welche zu mehr oder zu weniger Amyloid-β-Plaques führen, stützen dieses Krankheitsmodell. Neurologen hoffen deshalb, dass Interventionen zur Entfernung solcher Ablagerungen das Fortschreiten von Alzheimer verlangsamen könnten.

Ein weiteres Merkmal der Krankheit sind intrazelluläre, neurofibrilläre Tangles, sprich pathologische Aggregate aus hyperphosphorylierten Tau-Proteinen. „Aktuelle Krankheitsmodelle legen nahe, dass Amyloid-β die Tau-Pathologie auslöst, wobei sich in späteren Stadien eine komplexe und synergistische Interaktion zwischen Amyloid-β und Tau manifestiert und zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit führt“, schreiben die Autoren mit Blick auf die wissenschaftliche Literatur. Deshalb gelten Amyloid-β und Tau als mögliche Zielstrukturen für Pharmakotherapien.

Phase-1a-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit

Hier kommt Donanemab zum Zuge. Der humanisierte, monoklonale IgG1-Antikörper richtet sich gegen ein N-terminales Pyroglutamat-Aβ-Epitop. Diese Struktur kommt nur in Plaques vor. Off-Target-Bindungen an andere Amyloid-β-Spezies sind nicht bekannt. Der Antikörper beeinflusst weder Neurotransmitter noch deren Rezeptoren.

Schon früher haben Forscher bei einer Phase-1a-Studie die Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Donanemab untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Amyloid-positiver prodromaler bis moderater Alzheimer-Krankheit. Donanemab verringerte die Menge der Amyloid-Plaques im Gehirn, was Forscher anhand von Positronen-Emissions-Tomographien (PET) zeigen konnten. Der Tracer 18F-Florbetapir bindet nur an Amyloid-β. Sogar eine Dosis von Donanemab zeigte Effekte. Klinische Aspekte sollten im Anschluss daran untersucht werden.

Phase-2-Studie zu klinischen Effekten

Mintuns Team führte eine klinische Phase-2-Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Donanemab bei Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Die Forscher rekrutierten 257 Teilnehmer im Alter von 60 bis 85 Jahren, darunter 52% Frauen. Alle zeigten Tau- und Amyloidablagerungen laut PET-Diagnostik.

Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Sie erhielten Donanemab (700 mg für die ersten 3 Dosen; danach 1.400 mg) oder Placebo intravenös alle 4 Wochen für bis zu 72 Wochen. Als primären Endpunkt definierten Forscher Veränderungen der Punktzahl auf der Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS). Die Skala umfasst 0 bis 144 Punkte, wobei niedrigere Werte eine stärkere kognitive und funktionelle Beeinträchtigung anzeigen. Verglichen wurde der Score zu Beginn und nach 76 Wochen.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen der Werte auf der Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB), der 13-teiligen kognitiven Subskala der Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), dem Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL) und der Mini-Mental State Examination (MMSE) sowie Veränderungen der Amyloid- und Tau-Belastung im PET.

Nach der Randomisierung erhielten 131 Patienten Donanemab und 126 Placebo. Der iADRS-Basisscore betrug in beiden Gruppen 106. Als Veränderung des iADRS-Scores nach 76 Wochen gegenüber dem Ausgangswert ermittelten die Autoren -6,86 mit Donanemab und -10,06 mit Placebo (Differenz 3,20; 95%-Konfidenzintervall 0,12 bis 6,27, p=0,04). Als primärer Endpunkt war ein Unterschied von 6 Punkten angenommen worden; dieses Ziel wurde nicht erreicht.

Die Ergebnisse für die meisten sekundären Outcomes zeigten keinen wesentlichen Unterschied: CDR-SB: -0,36 (95% KI: -0,83 bis -0,12), ADAS-Cog13: -1,86 (95% KI: -3,63 bis -0,09), ADCS-iADL: 1,21 (95% KI: -0,77 bis 3,2), MMSE: 0,64 (95% KI: -0,4 bis 1,67).

Nach 76 Wochen zeigten sich bei der Donanemab-Gruppe jedoch eine Reduktion der Amyloid-Plaques um 84,13 auf der Centiloid-Skala (einer neuen Skala zur Bewertung des Ausmaßes der Amyloid-Deposition) im Vergleich zu einem Anstieg um 0,93 in der Placebogruppe.

Ermutigendes Ergebnis – offene Fragen

Die Behandlung habe zwar zu einer um 25 bis 30% langsameren Abnahme der Punktzahl auf der Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale gegenüber Placebo geführt, kommentiert Dr. Allan I. Levey von der Emory University, Atlanta, in einem begleitenden Editorial [2].

„Obwohl diese Ergebnisse ermutigend sind, waren sie mit einem Unterschied von 3 Punkten auf einer Skala von 0 bis 144 kaum signifikant (p=0,04), und die klinisch relevanten sekundären Endpunkte Demenzschweregrad, Kognition und funktionelle Fähigkeiten zeigten alle keine Behandlungseffekte“, so seine Einschätzung. „Dennoch rechtfertigen die Ergebnisse eine weitere Untersuchung von Donanemab.“

Muss sich die Forschung neu orientieren?

Es geht aber noch um mehr. „Die Studie hat auch Auswirkungen auf andere monoklonale Antiamyloid-Antikörper, darunter Aducanumab, für den eine Zulassungsentscheidung der Food and Drug Administration im Juni 2021 erwartet wird“, schreibt Levey. Seine Vermutung: „Künftige Behandlungen der Alzheimer-Krankheit wird einen Wandel in der medizinischen Praxis erfordern.“ Und weiter: „Eine frühzeitige und spezifische Diagnose ist ein wesentlicher erster Schritt, da ein Behandlungsnutzen nur dann zu erwarten ist, wenn die Behandlung in den sehr frühen Stadien der Krankheit begonnen wird.“ Falls weiter Studien diese therapeutische Strategie bestätigen, könnte eine präzise Einstufung der Alzheimer-Krankheit erforderlich sein.

 
Eine frühzeitige und spezifische Diagnose ist ein wesentlicher erster Schritt, da ein Behandlungsnutzen nur dann zu erwarten ist, wenn die Behandlung in den sehr frühen Stadien der Krankheit begonnen wird. Dr. Allan I. Levey
 

Als Frage bleibt, welche Patienten perspektivisch behandelt werden sollten. Mintuns Team arbeitete mit PET-Scans, um Teilnehmer mit Alzheimer-Krankheit im frühesten Stadium auszuwählen. Nur jeder 10. Patient erfüllte die Kriterien. Das könne angesichts der hohen, weiter zunehmenden Alzheimer-Prävalenz für Probleme sorgen, schreibt Levey im Editorial. „Die hohe Prävalenz der Alzheimer-Krankheit, der Mangel an Spezialisten … sowie die Kosten und die Verfügbarkeit von Biomarker-Tests zur Diagnose und Stadieneinteilung stellen Herausforderungen bei der Implementierung von krankheitsmodifizierenden Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit dar.“

„Der Bedarf an zusätzlicher Forschung war noch nie so deutlich wie heute“, resümiert Levey. Wichtig sei aber auch, herauszufinden, wie man Ergebnisse in die klinische Praxis umsetzen könne.
 

Kommentar

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