Wenn M. Basedow ins Auge geht: Zielgerichtete Therapien könnten zum „Gamechanger“ bei der endokrinen Orbitopathie werden

Bettina Micka

Interessenkonflikte

29. April 2021

Die Augen, so heißt es, sind der Spiegel der Seele. Und so ist es nicht verwunderlich, dass Menschen psychisch sehr darunter leiden, wenn ihre Augen hervorquellen oder gar in verschiedene Richtungen schauen. Wie sich diese und – zumindest funktional – noch gravierendere Folgen der endokrinen Orbitopathie (EO) verhindern lassen, berichtete Prof. Dr. Anja Eckstein, Klinik für Augenkunde, Universitätsmedizin Essen, auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie. Sie stellte Interventionsmöglichkeit und neue zielgerichtete Therapieansätze dieser Augenmanifestation des Morbus Basedow vor [1].

Von leichter Schwellung bis Erblindung

Eine endokrinen Orbitopathie ist eine Augenbeteiligung des Morbus Basedow. Die Symptome reichen von leichten Liedschwellungen, Ödemen, Hervortreten der Augen (Exophthalamus), Beeinträchtigung der Augenbewegung, Diplopie bis hin zur Abklemmung des Sehnervs und Erblindung. Symptome können dabei an beiden oder nur einem Auge auftreten.

Bei etwa 50 bis 60% der Patienten mit Morbus Basedow werden die Augen nicht in Mitleidenschaft gezogen. 10 bis 15% haben milde bis moderate Symptome an den Augen. Schwere Formen, die die Sehfähigkeit bedrohen, treten bei 3 bis 5% auf. Eckstein nannte 4 Risikofaktoren für die Entwicklung einer EO:

  • Rauchen

  • hohe Antikörperspiegel (< 10 IU/l)

  • wenn es schwierig war, die Schilddrüsen-Überfunktion in den Griff zu bekommen (erst nach mehr als 4 Monaten Therapie)

  • wenn Patienten bereits leichte Liedschwellungen hatten

2 Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle

Beim Morbus Basedow kommt es bekanntlich zur Bildung von TSH-Autoantikörpern. Auch die Fibroblasten in der Orbita verfügen über TSH-Rezeptoren, die durch die Antikörper stimuliert werden können. Zudem deuten neue Forschungsergebnisse darauf hin, dass es dadurch zu einem Crosstalk mit dem Wachstumsfaktors Insulin-like growth factor (IFG) 1 Rezeptor kommt. Durch die Rezeptor-Aktivierung wird die Produktion von Hyaluronsäure initiiert und die Ausdifferenzierung der Fibroblasten zu Fettzellen.

Die Hyaluronsäure-Ablagerungen führen zum einen zu Muskelfibrose. aber auch zu einer Fettvermehrung und Volumenzunahme in der Orbita. Dadurch werden die Augen aus der Augenhöhle gedrängt.

Bei der zweiten, für den Pathomechanismus wesentlichen Signalkaskade wandern T-Zellen in die Augenhöhle. Es kommt zu einem Shift von TH1- zu TH17-Zellen. Diese sehr potenten inflammatorischen Zellen setzen IL-17 frei, das bei der EO die Entzündungsreaktion vermittelt.

Wann welche Therapie?

Die Therapie richtet sich nach dem Ausmaß der Symptome. Eckstein präsentierte dazu ein Stufenschema:

  • Milde Form: Selensupplementation und eventuell schon i.v. Steroide

  • Moderate Form (mit Entzündung oder Diplopie): i.v. Steroide plus Bestrahlung, eventuell plus weitere Immunsuppressiva oder Biologika

  • Schwere, Visus-bedrohende Form: notfallmäßige Dekompression

Die Expertin sprach sich dafür aus, alle Patienten, auch die mit moderat-schwerem Verlauf, mit Selen zu behandeln. Da Diplopie und Exophtahalmus sich nur schwer wieder zurückbilden, sollten Ärzte häufiger die Entwicklung der Erkrankung kontrollieren und Steroide rechtzeitig und großzügig einsetzen, insbesondere wenn bei Basedow-Patienten die 4 genannten Risikofaktoren vorliegen, empfahl Eckstein: „Im Zweifelsfall behandeln, ist mein Credo.“

Die frühe Behandlung mit Steroiden hat zudem auch einen positiven Effekt auf den weiteren Verlauf der Basedow-Erkrankung. In einer aktuellen Studie war die intravenöse Therapie mit Methyl-Prednisolon gegenüber der Standardtherapie mit Thyreostatika (Thiamazol) mit einem insgesamt fast halbierten Risiko für einen Rückfall verbunden (HR: 0,53; 95%-Konfidenzintervall: 0,31–0,89).

 
Im Zweifelsfall behandeln, ist mein Credo. Prof. Dr. Anja Eckstein
 

Mit Steroiden lassen sich 50 bis 70% des Therapieeffekts erzielen. Die i.v.-Glukokortikoid-Therapie sei nebenwirkungsärmer, aber die orale Gabe haben einen ähnlichen Therapieeffekt, wie Eckstein erläuterte. Nach ihrer Erfahrung ist unter den möglichen Nebenwirkungen die Zunahme an Körpergewicht für die Patienten am problematischsten.

Nach 6 Wochen sollte der Effekt einer Steroidtherapie überprüft werden. Haben die Patienten gut angesprochen, dann reichen Steroide für die weitere Behandlung aus. Andernfalls sind zusätzlich weitere Immunsuppressiva nötig. Am besten ist die Studienlage dabei für Mycophenolat-Mofetil. Dies hat sich in Studien bereits wirksamer als die Steroid-Therapie erwiesen.

In einer chinesischen Studie mit 174 Patienten bessert Mycophenolat-Mofetil neben der Entzündung auch den Exophthalamus (69% vs. 40%) und die Diplopie (90% vs. 63%) bei mehr Patienten als nach i.v. Glukokortikoiden. In allen Studien mit Immunsuppressiva galt: Je kürzer die Krankheitsdauer bei Therapiebeginn, desto besser der Wirkungseffekt. Eckstein wies jedoch darauf hin, dass bisher alle Immunsuppressiva off-label eingesetzt werden.

Im Visus-bedrohenden Stadium der Erkrankung könnte zunächst mit einer hochdosierte i.v.-Steroidtherapie versucht werden, das Fortschreiten der Erkrankung noch zurückzudrängen, wenn die kumulative Dosis in der bisherigen Therapie noch nicht erreicht worden ist. Sollte dies nach 2 Wochen nicht erfolgreich sein, ist eine Orbita-Dekompression angezeigt.

Zielgerichtete Therapien ante portas

Wie in vielen anderen Bereichen der Medizin geht es auch bei der endokrinen Orbitopathie in Richtung zielgerichtete Therapien. Anfang dieses Jahres hat die US Food and Drug Administration (FDA) mit Tepezza® (Horizon Therapeutics) das erste zielgerichtete Medikament gegen die Augenbeteiligung bei Morbus Basedow zugelassen. Der Antikörper Teprotumumab richtet sich gegen den IGF-1-Rezeptor und führt dazu, dass die Hyaluronsäure-Produktion blockiert wird.

In der Zulassungsstudie mit 83 Patienten mit aktiver endokriner Orbitopathie wurde über 21 Wochen alle 3 Wochen der Antikörper intravenös verabreicht. In der Therapiegruppe war der Exophtalamus in Woche 24 bei 83% der Patienten gegenüber 10% in der Placebogruppe um mindestens 2 mm reduziert. Durchschnittlich reduzierte er sich um 3 mm.

Auch in allen sekundären Outcomes wie Proptosis, Clinical Activity Score, Diplopie und Lebensqualität war der Antikörper Placebo überlegen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Muskelkrämpfe, Diarrhoe und Hyperglykämie waren mild bis moderat.

„Leider ist es so dass die Zulassung für Teprotumumab in Europa noch aussteht und es ist auch noch nicht klar, ob und wann sie kommt, weil das Medikament sehr, sehr teuer ist“, wie Eckstein bedauerte. Für einen Therapiezyklus beliefen sich die Kosten auf über 400.000 Euro.

Weitere Optionen für zielgerichteten Therapien zeichneten sich jedoch bereits am Horizont ab – der TSHR-Blocker K1-70 und so genannte small molecule „drug like“ TSHR-Antagonisten (SMANTAGs). Forscher halten darüber eine gleichzeitige Blockade des TSH- and IGF-1-Rezeptors für vielversprechend, insbesondere in Hinblick auf die Verträglichkeit der Therapie.

Auch JAK-Hemmer seien als Therapieoption denkbar, da die Tyrosinkinase-Hemmung in der Signalkaskade der Hyaluronsäure-Produktion eine Rolle spiele, so Eckstein. In Zellkultur lasse sich die Produktion damit auch hemmen. JAK-Hemmer habe jedoch noch niemand weiter untersucht.

Auf Nachfrage von Medscape, warum denn nur ein Teil der Basedow-Patienten eine endokrine Orbitopathie entwickeln, entgegnete Eckstein: „Da wäre ich nah am Nobelpreis, wenn ich das wüsste, aber ich arbeite daran, das herauszufinden.“
 

Kommentar

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